三氧治療肩周炎的相關機制和治療進展

楊岳 趙文勝*

310003 浙江中醫藥大學附屬中西醫結合醫院（趙文勝）

肩周炎是因肩部外傷、勞損、受寒、退行性改變引起肩關節周圍軟組織充血、水腫、滲出、粘連等無菌性炎癥所致的以肩部疼痛、肩關節活動障礙為主的綜合征。可自發發生或繼發于肩部外傷或手術后。臨床表現為肩關節周圍疼痛，肩關節各個方向主動和被動活動度降低，影像學檢查除骨量減少外無明顯異常。有研究報道，肩周炎好發于40～70歲的中老年人，在這個年齡段有2%～5%的患病率，女性較男性多見，左右手無明顯差異。肩周炎具有遺傳易感性，白種人、陽性家族史及HLA-B27陽性者易感性更高。疼痛是肩周炎最主要的臨床癥狀之一，常呈漸進性加重，夜間更為顯著。肩周炎癥狀的持續時間是預后不良的獨立危險因素。肩周炎在臨床上可分為疼痛期、凝肩期、緩解期三期，呈自限性特點。

1 肩周炎的發病機制及三氧治療肩周炎的理論依據

1.1 肩周炎發病機制 （1）肩關節的神經分布：Aszmann等［1］報道肩關節囊前部是由肩胛上神經腋神經及胸外側神經支配，而關節囊后部是由肩胛下神經和一小束腋神經支配，其神經纖維來自于C5及C6脊髓節段，其中傳遞痛覺的神經纖維來自于脊髓后角含肽小神經元。王暉等［2］用免疫組化法檢測人肩關節囊降鈣素基因相關肽（CGRP）及P物質（SP）免疫陽性神經纖維，發現人肩關節囊的纖維層內含有數量較多的CGRP及SP免疫陽性神經纖維，并且呈獨立直行或網格交織。由此可推斷來自C5及C6脊髓的CGRP及SP免疫陽性神經纖維可能是肩周炎痛覺傳遞的神經纖維，即疼痛信號經分布于肩關節的CGRP及SP免疫陽性神經纖維傳遞至脊髓C5及C6節段的含肽小神經元，再經脊髓相應神經束上傳至大腦產生痛覺，這可能是肩周炎疼痛傳導的主要路徑，而肩關節囊內神經纖維分布密集是肩周炎患者疼痛劇烈的生理學基礎之一。（2）神經源性炎癥：神經源性炎癥是由C5細小的無髓鞘C纖維神經元受到傷害性刺激后釋放神經肽于外周組織，神經肽作用于內皮細胞、肥大細胞、免疫細胞及血管平滑肌等，繼而引起外周組織血管擴張、局部充血、血流量增加且血管通透性增強、血漿蛋白滲出，引起組織水腫。表現為局部紅、腫、熱及痛覺過敏。CGRP是一種含有37個氨基酸的小分子肽，是目前已知體內最強的擴血管物質，是一種內源性保護因子，在中樞和外周神經系統中廣泛分布。其來源于腦及脊髓背角初級傳入纖維，主要由神經細胞合成，其中外周神經系統的CGRP在被根神經節中合成，儲存于神經末梢。其作為感覺神經的主要遞質，是產生痛覺的主要物質，可將感覺信息傳遞給中樞神經系統以調節神經及血管的活動。在受到刺激后，CGRP在初級感覺神經元中合成、表達和釋放增加，順行向中樞傳導痛覺信息，逆行釋放于局部組織中，一方面可以增強其他炎癥介質的釋放或加強致痛效應，另一方面能調節感覺神經末梢的興奮性，引起痛覺過敏［3］。SP是痛覺傳入神經纖維末梢釋放的興奮性神經遞質，也是神經致敏的產物之一，可以傳遞痛覺信息，其釋放與局部的神經源性炎癥密切相關。目前認為CGRP及SP介導的神經源性炎癥在關節炎疼痛中發揮重要作用。Holzer等［4］發現神經源性炎癥主要由CGRP和SP介導，且在多種慢性疼痛患者中發現CGRP和SP神經肽表達升高。Singaraju等［5］發現在肩袖損傷患者中CGRP及SP明顯升高；Hagiwara等［6］發現肩周炎患者肩關節囊組織中CGRP及SP等基因表達顯著升高。Opree等［7］發現白介素l（IL-1）、白介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質能介導CGRP的分泌，提示神經源性炎癥與一些其他炎癥反應之間密切相關。上述研究結果表明神經源性炎癥在肩周炎疼痛中發揮重要作用，在肩周炎急性期，肩周炎的炎癥反應與神經源性炎癥可能相互影響，形成惡性循環，從而引起劇烈疼痛。（3）新生神經纖維：肩周炎被認為是一種以組織纖維化及局部無菌性炎癥為主的疾病，國外研究認為肩周炎是細胞外基質組織降解-重塑-再生循環不平衡所造成的結果。新近研究指出細胞粘合素C接受人轉化生長因子β-1的調節，粘纖蛋白和細胞粘合素C的mRNA高表達是囊膜損傷的標志，表明上述物質在肩關節的纖維化中起到一定作用。Xu對比了肩周炎和肩袖損傷患者的肩關節囊，發現肩周炎患者肩關節囊組織中新生神經纖維分布更密集［8］，而新生神經纖維通過影響疼痛感受器的結構、功能及增強鈉離子通道的活性，在痛覺的產生與痛覺過敏的形成中發揮重要作用。（4）其他致痛因素：肩周炎患者糖尿病的病患率達24.2%，糖尿病患者肩周炎發病率達10%～20%，50%的糖尿病患者可并發周圍神經病變，且糖尿病患者周圍神經退行性變發生較早，因此，研究者推測周圍神經退行性變及糖化終產物（AGEs）局部沉積是引起糖尿病肩周炎患者頑固性疼痛的原因。有學者提出褪黑素受體1A、1B及敏感離子通道3高表達在肩周炎患者夜間痛中起到重要作用。Xu等［9］研究了肩周炎的遺傳因素與人基質金屬蛋白酶3（MMP-3）的單核苷酸多態性的關系，證明其遺傳易感性與MMP-3的變異性有關。

1.2 三氧治療肩周炎的理論依據 肩周炎的治療主要有兩個目的：緩解疼痛和恢復關節活動度。目前臨床上有多重治療方法，包括傳統的口服藥物、針灸、推拿、粘連松解術治療以及近年來新興的沖擊波、射頻治療、富血小板血漿關節腔注射、三氧注射等療法，均有一定的療效。其中三氧注射在肩周炎的治療中起到了一定的效果。三氧是一種不穩定的氣體，為淡藍色、有濃烈特殊臭味，具有很強的氧化能力。其在肩周炎及其他疼痛性疾病中治療的理論基礎主要有以下幾點。（1）三氧作為強氧化劑，與血漿作用后產生H2O2激活人體免疫系統，誘導機體產生白細胞介素、干擾素等細胞因子以增強機體免疫；同時三氧進入機體后瞬間可增加自由基數量，使超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶等抗氧化酶過表達，中和過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。（2）三氧作用后可以滅活緩激肽等致痛物質，調節血清素水平，可刺激免疫抑制因子IL-1、IL-12、IL-10、IL-15和成纖維生長因子（transferring growth factor，TGF）β1的釋放，抑制超強免疫反應，從而減輕炎性反應。（3）血管內皮細胞受到三氧刺激釋放NO及血小板源性生長因子（platelet-Derived growth factor，PDGF）等物質，引起血管擴張，局部微循環得到改善，水腫減輕，從而促進炎癥吸收。（4）三氧注射后可直接作用于局部神經末梢，刺激其釋放內啡肽等物質阻斷有害信號向中樞的傳遞，同時刺激神經末梢抑制性中間神經元釋放腦啡肽等物質以及促使激肽釋放酶、環氧合酶等的滅活，從而達到鎮痛作用，這種鎮痛作用在注射后可迅即出現，此為三氧治療軟組織炎性痛的主要依據。（5）三氧可使細胞內2，3-二磷酸甘油酸含量增加，使氧合血紅蛋白解離曲線右移，增加氧氣的釋放，減輕局部組織的缺氧，增加局部組織的抗炎能力。醫用三氧局部注射可有效地緩解肩周炎患者的疼痛，改善肩關節的活動度，使肩關節功能得以恢復。

2 三氧在肩周炎治療中的應用

2.1 三氧在疼痛性疾病中的應用 一項關于膝關節腔內注射三氧治療骨性關節炎的meta分析表明：關節內注射三氧的療效明顯優于安慰劑，略低于其他對照注射劑，但無顯著性差異，臨床效能可持續3～6個月，且并未出現嚴重并發癥［10］。一項關于慢性足底筋膜炎治療的研究表明，與皮質類固醇注射相比，三氧注射治療可以起到更持久的治療效果［11］。局部注射三氧可以使緩激肽失活，并且可以釋放中和促炎細胞因子如干擾素-α和腫瘤壞死因子-α等，此外如激肽釋放酶、環氧合酶等的變形有助于內啡肽的形成和疼痛受體的修飾［12］，同時三氧還可以起到肌肉松弛的作用。當關節囊內注入三氧時，能刺激成纖維細胞關節的修復能力并且促進新的軟骨生長以及減少炎癥。

2.2 三氧在肩周炎中的應用 一項臨床研究表明，肩關節腔內注射醫用三氧治療肩周炎，臨床有效率達＞90%，且療效可維持＞6個月。尤其是三氧聯合消炎鎮痛液注射、針刀松解或玻璃酸鈉注射等方法時，療效更為顯著。蔡琳等［13］在CT引導下在肩關節腔內注射40μg/ml三氧20ml，治療后3個月與6個月患者VAS評分均有下降。劉永霞［14］觀察研究了消炎鎮痛液局部痛點注射聯合三氧治療肩周炎的臨床效果。對52例診斷為肩周炎的患者采用痛點注射療法，先在痛點處注射消炎鎮痛液2～3ml，再注射濃度35μg/ml及醫用三氧3～5ml。結果顯示52例患者中治愈28例，占53.8%，顯效13例，占25%，有效8例，占15.4%，無效3例，占5.8%。王鳳林［15］對肩周炎患者行臂叢神經阻滯手法松解后行三氧關節腔及痛點注射，采用40μg/ml濃度，關節腔內15ml，痛點3ml注射，治療1個療程后總體有效率達94%。談天明等［16］對肩周炎患者行肩關節痛點三氧注射，濃度20μg/ml，劑量2ml，聯合關節松動治療，治療愈顯率優于傳統針刺及推拿療法。由此認為，關節內及痛點三氧注射是一種微創、安全有效的肩周炎的治療方法。

3 存在的問題和挑戰

Bocci［17］將醫用臭氧的治療濃度分為三個等級，即高濃（50～80μg/ml），中等濃度（30～50μg/ml）和低濃度（10～30μg/ml）。基礎實驗研究以及臨床實際工作中發現，過高濃度的三氧會對關節軟骨產生損害。伍筱梅等［18］通過對兔膝關節骨性關節炎模型實驗研究證實，膝關節腔注射20μg/ml和40μg/ml的醫用三氧研究后發現注射濃度為20μg/ml的三氧關節軟骨產生了進一步的損害，濃度40μg/ml的三氧使軟骨損害進一步加重。余斌等［19］向大鼠關節腔注射三氧后對關節軟骨產生了明顯的損害作用。尹常寶等［20］對兔椎間盤進行不同濃度三氧注射，發現≥50μg/ml濃度的三氧可以對髓核及纖維環產生較為明顯的病理性損害。因此，如何選定一個療效確切且副作用小的應用濃度值得進一步研究。