APOE基因型在阿爾茨海默病多模態(tài)影像學(xué)中的研究進(jìn)展

曹 慧，李月春

（1．內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2．包頭市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

阿爾茨海默病是目前癡呆的主要原因，由于該病起病隱匿，早期易被患者及家人忽略，從而貽誤病情診治，給家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，因此，早發(fā)現(xiàn)、早診治、早預(yù)防，是該病的主要預(yù)防手段，結(jié)合基因及影像學(xué)共同對疾病診治及隨訪，也是目前研究的熱點(diǎn)問題。

1 APOE基因型在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用

目前已知阿爾茨海默病的主要病理學(xué)特征為β淀粉樣蛋白聚集形成老年斑，細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常集聚形成神經(jīng)元纖維纏繞和神經(jīng)元死亡；其發(fā)病機(jī)制多種多樣，包括年齡、性別、種族、環(huán)境等多種因素。APOE基因型與散發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)，編碼位于19號染色體上的APOE基因，由于基因具有多態(tài)性，可分為APOEε2、APOEε3和APOEε4基因型，其中，最密切相關(guān)的是APOEε4基因型，也是最危險的基因，其可增加發(fā)病風(fēng)險，降低發(fā)病年齡。而在阿爾茨海默病患者中，攜帶該等位基因人數(shù)超過一半，同時該基因的表達(dá)會增加發(fā)病的風(fēng)險，使認(rèn)知障礙提前出現(xiàn)7～9年。相反，APOEε2基因型，則具有保護(hù)作用。有學(xué)者研究，攜帶有 APOEε2者占14%，APOEε3者占78%，而APOEε4者為8%；Roses和Bertram等學(xué)者研究表明：攜帶有APOEε4基因型者較非攜帶者，最終發(fā)展為阿爾茨海默病風(fēng)險增加2～3倍；而攜帶有APOEε4純合基因型者，發(fā)展為阿爾茨海默病風(fēng)險增加到12倍左右。因此，對于攜帶有APOEε4基因型的個體，對其進(jìn)行隨訪，可提高疾病的診出率，可在疾病的早期進(jìn)行干預(yù)指導(dǎo)。

2 APOE基因型在多模態(tài)影像學(xué)中的應(yīng)用

2.1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

磁共振成像是目前一種常用的檢查方法，可便于觀察患者腦結(jié)構(gòu)，并具有重復(fù)性高等特點(diǎn)，易于被患者所接受并易在臨床中推廣應(yīng)用，為疾病的診療，提供一定的客觀依據(jù)。AD相關(guān)功能區(qū)結(jié)構(gòu)與功能的損害，主要表現(xiàn)為減少內(nèi)側(cè)顳葉體積、低腦代謝率、彌漫性的全腦腦萎縮以及白質(zhì)完整性的破壞。AD的病理學(xué)特征，遵循一種特殊的解剖軌跡，最早觀察到變化的是內(nèi)嗅皮層和海馬，然后移動到顳葉和頂葉，而在疾病的后期最終影響到額葉；而攜帶有APOEε4基因型的AD患者，較非攜帶者，出現(xiàn)較大程度的雙側(cè)顳葉及海馬的萎縮，伴有側(cè)腦室和腦島環(huán)狀溝腦脊液擴(kuò)張，而輕度認(rèn)知功能障礙患者的CDR與MMSE的分?jǐn)?shù)和顳葉的萎縮程度呈正相關(guān)，可預(yù)示疾病的發(fā)展程度，MCI者顳葉萎縮程度越大，越容易進(jìn)展為AD；但在AD患者中，尚不明確其相關(guān)程度；灰質(zhì)體積的減少，在攜帶有APOEε4基因者較非攜帶者，主要差異表現(xiàn)在海馬與內(nèi)嗅皮層，而灰質(zhì)體積的減少，隨著等位基因的增加，體現(xiàn)在顳葉的內(nèi)側(cè)和前部，在AD患者的腦區(qū)出現(xiàn)基因型與灰質(zhì)體積減少相關(guān)性的聯(lián)系，僅僅包括一些被描述為巨大的淀粉樣斑塊的沉積和萎縮。在結(jié)構(gòu)磁共振中，可以采用檢測顳葉、海馬體積的變化以及腦萎縮的程度，對疾病的診治，可提供一定的客觀指標(biāo)，對疾病的預(yù)后具有重要的意義。

2.2 彌散張量成像

與結(jié)構(gòu)磁共振相比，彌散張量成像（DTI）在檢測白質(zhì)完整性的破壞方面，更具有敏感性，橫斷面研究中，DTI檢測方法與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降有關(guān)，在認(rèn)知方面，工作記憶的變化與DTI的變化密切相關(guān)，DTI對年齡相關(guān)的白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)變化敏感，即使在短時間內(nèi)，也可以用于監(jiān)測與年齡相關(guān)的認(rèn)知改變與白質(zhì)變化的關(guān)系。在DTI研究中，常使用部分各項異性（FA）與平均擴(kuò)散率（MD）倆個指標(biāo)來描述白質(zhì)完整性。一個短期的隨訪研究中，AD患者在穹隆和前扣帶回有較低的部分各項異性分?jǐn)?shù)（FA），而這些FA值與認(rèn)知得分成正相關(guān)，在臨床表現(xiàn)及認(rèn)知障礙出現(xiàn)之前，APOEε4調(diào)節(jié)白質(zhì)的完整性[1]，在APOEε4攜帶者中，白質(zhì)完整性的變化，伴隨著認(rèn)知功能的下降。

2.3 靜息態(tài)磁共振

靜息態(tài)磁共振檢查方法，多用于觀察腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，有多種分析方法，采用最多的方法是默認(rèn)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）法和凸顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）分析方法，使用不同頻段的波幅檢測，在AD患者中，攜帶有APOEε4基因者較非攜帶者出現(xiàn)DMN功能連接的下降，而SN功能連接則增加，這種功能連接的差異，表現(xiàn)在不同振幅當(dāng)中。同時，可以使用DMN和SN的異常來區(qū)分AD患者和認(rèn)知早期的健康人[2]。SN廣泛的增加功能連接的區(qū)域為左前扣帶皮層和右腹前扣帶皮層，這種功能連接的改變趨向，與攜帶有APOEε4基因的早期AD患者具有一致性[3]。采用這種分析方法，主要在臨床方面研究關(guān)于輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impaiement，MCI）和阿爾茨海默病（AD）；受到廣泛關(guān)注的是，與解剖密切相關(guān)的在默認(rèn)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的不同和病理改變的差異。由于AD患者，早期的病理改變，可優(yōu)先在靜息態(tài)磁共振中被發(fā)現(xiàn)，Bucknerl等學(xué)者提出了，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)代謝，可能與疾病的進(jìn)程及記憶下降有關(guān)。Filipini等學(xué)者提出，即使在20～35歲的年輕人，攜帶有APOEε4基因型者，在后皮質(zhì)扣帶回、前額葉內(nèi)側(cè)、顳葉內(nèi)側(cè)以及海馬中，靜息態(tài)功能連接早有改變。攜帶有APOEε4基因型者，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，即可在靜息態(tài)功能連接中出現(xiàn)異常，并且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4]。因此在疾病的早期，便可在靜息態(tài)中出現(xiàn)異常，可以為早期診斷疾病，提供重要的客觀輔助檢查結(jié)果，并且進(jìn)一步結(jié)合認(rèn)知量表，即可對早期危險人群，進(jìn)行干預(yù)指導(dǎo)。

2.4 PET

使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以用來觀察腦部能量的代謝變化。使用18-氟脫氧葡萄糖的正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）的分子神經(jīng)成像標(biāo)志物主要反映來自神經(jīng)元的葡萄糖代謝[5]。Mosconi等研究者在隨訪研究中提出，采用APOE基因型結(jié)合FDG-PET可提高M(jìn)CI到AD的檢出率，與非攜帶APOEε4基因型者比，攜帶者在下頂葉皮層表現(xiàn)為低的葡萄糖代謝率。在AD的經(jīng)典區(qū)域內(nèi)，即顳頂葉和后皮質(zhì)扣帶回，攜帶有APOEε4基因型者在額區(qū)為低的葡萄糖代謝率，例如前扣帶回和下額葉皮質(zhì)。Scarmeas等學(xué)者提出，APOE基因型在腦生理活動中起作用，即使在AD的臨床癥狀出現(xiàn)之后。采用PET研究發(fā)現(xiàn)：腦代謝模式在攜帶有APOEε4者在左側(cè)舌回中表現(xiàn)出較低的激活，在左側(cè)楔前葉、海馬旁回和中央前回的激活更高。在疾病的不同時期，可能出現(xiàn)不同腦區(qū)的代謝改變，因此使用PET檢查手段，可觀察疾病的不同時期，不同腦區(qū)的代謝變化。為臨床診療提供一定的指向意義。

3 展 望

關(guān)于APOE基因型，在早期阿爾茨海默病中的應(yīng)用，可以采用不同的檢查手段，均對疾病的發(fā)現(xiàn)、治療、預(yù)后提供客觀的參考依據(jù)，將所有檢查手段相結(jié)合，使得漏診率降低，提高疾病的檢出率，可在臨床前期，提供相應(yīng)的干預(yù)治療，延緩疾病的進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量。