醫學科技顛覆性技術展望

李永潔 ，楊俊濤 ，杜建

（1. 中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100005；2. 中國醫學科學院，北京 100005）

一、前言

隨著醫學與現代信息技術、材料科技等技術的深度交叉融合，極大地促進了醫學科技的發展，基因組學、合成生物學、組織工程與干細胞技術等現代醫學技術成果越來越快地應用于臨床，正在使疾病診斷和治療模式發生革命性的變化。黨的“十八大”以來，我國衛生與健康事業取得巨大成就，在基礎研究、疾病防控、新藥創制等醫學與健康科技領域取得了一系列創新成果，科技創新對衛生與健康事業發展的支撐作用逐步顯現[1]。醫學科技創新是推進健康中國、科技強國建設的核心動力。

一般認為，顛覆性技術是指在性能或功能上有重大突破，可能是全新技術，或是基于現有技術的跨學科、跨領域的創新型應用。顛覆性技術會使一個或多個相關行業發生翻天覆地的變化，使社會生產結構、人們的生活發生重大的變化。醫學領域內的顛覆性技術自有其內涵特征，是指基于醫學生物領域的新原理、新發現，交叉融合現有多領域（醫學、信息、互聯網）的先進技術，能夠從根本上打破原有模式、改變原有技術路線并對原有技術體系和應用系統產生顛覆性效果的技術。醫學領域內的顛覆性技術不僅將極大地影響人類健康壽命、思維方式和生活方式，還將助推生物醫藥、醫療器械產業成為國家戰略性新興產業。

每一次醫藥衛生領域科學技術的重大突破，或引發形成新理論，或建立新方法，或變革診療手段。當前，新的科技革命正在孕育之中，醫學科技不斷發展，催生出了轉化醫學、系統醫學、精準醫學、個體化醫療、智慧醫療等一系列新的醫學思想和理念，不斷出現的創新成果成為疾病防治和健康管理不可或缺的重要支撐。

二、醫學科技顛覆性技術發展態勢

以人工智能及生物大數據、基因組學新技術、合成生物技術、基因編輯（CRISPR/Cas9，clustered regulatory interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9）、腫瘤免疫治療等技術為核心的技術突破，推動了以生命科學為支撐的醫學科技發生深刻改革。

（一）腫瘤免疫治療

隨著對腫瘤微環境和腫瘤逃逸機制的深入了解，調動機體免疫系統去抵御腫瘤逐漸成為一種新的研究方向。免疫檢查點抑制及免疫檢查點阻斷和免疫細胞療法在腫瘤界中炙手可熱。目前，國外已上市的PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4單克隆抗體注射液等五種新藥均屬此類，覆蓋腫瘤類型多達十余種[2]。2018年10月公布的諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國和日本的免疫學家，以表彰他們在癌癥療法以及免疫負調控的抑制領域所做出的貢獻。

2017年是腫瘤免疫治療快速發展、成熟的關鍵年，美國食品及藥品監督管理局（FDA）批準了兩種靶向CD19的嵌合抗原受體細胞（CAR-T）療法，是腫瘤學的又一里程碑。CAR-T主要原理是，從患者體內分離獲取的T淋巴細胞，利用基因工程技術進行基因修飾使其識別CD19，再將擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。使用這種方法治療頑固性B細胞惡性腫瘤的患者已經表現出卓越的臨床療效。

Clinical Trials網站數據顯示，截至2018年9月30日，美國關于CAR-T療法的臨床試驗數量為243項，中國相關臨床試驗數量為195項（東亞地區為205項），其試驗數量遠高于亞洲的其他國家（日本6項）和歐盟國家（98項）。藥智數據庫數據顯示，目前，國內生物醫藥公司有逾19款CAR-T產品向中國國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心申報臨床應用。

（二）基因編輯技術

基因編輯技術能夠對基因組及其轉錄產物進行定點修飾或者修改，高效精確的基因工程技術對于發展基因治療和核酸診斷、建立細胞和動物疾病模型具有極為重要的價值，為生物學研究及醫學治療領域帶來革命性的變化。CRISPR/Cas9技術出現后，更是引起了世界廣泛的關注，曾兩次榮登《Science》“年度十大科學突破”。

目前，首批CRISPR/Cas9基因編輯臨床試驗已經在美國、中國和歐洲開展起來。早在2016年10月，中國科學家啟動了利用CRISPR基因編輯技術的人體臨床試驗，這項由四川大學主導的I期臨床試驗針對的是晚期非小細胞肺癌患者。2018年1月，美國賓夕法尼亞大學公示其要開展的I期臨床試驗——在黑色素瘤等患者體外使用CRISPR技術編輯T細胞中的幾個關鍵基因，包括程序性死亡受體-1（PD-1），試驗目標是確定注射的安全劑量，并評估制造基因修飾T細胞的操作可行性。

近年來，在全球已有的四例胚胎編輯實驗中，中國科學家均有參與。世界首例以及第二例利用基因編輯進行胚胎編輯實驗都是由中國學者團隊主導進行。2015年，中山大學黃軍就教授團隊[3]利用CRISPR/Cas9技術，將胚胎中地中海貧血癥的相關基因敲除。2016年，廣州醫科大學范勇團隊[4]利用CRISPR/Cas9技術對人類受精卵進行基因編輯，以抵制艾滋病病毒感染。2017年，《Nature》公布了美國首例基因編輯人類胚胎的研究[5]，該項研究來自于俄勒岡健康與科學大學，研究者中同樣有中國科學家的身影。其利用CRISPR/Cas9技術在人類早期胚胎中修復與心肌肥大相關的突變基因，并且評估了CRISPR技術的安全性。基因編輯技術具有極其重大的科研和實用價值，同時也具有潛在的風險和倫理方面的爭議，各方妥善解決基因編輯技術相關的醫學倫理難題任重道遠。

（三）醫學人工智能

基于大量數據產生的人工智能算法為醫療服務提供了快捷、優化的途徑，人工智能在醫療領域的應用帶來的不僅是技術革新，還是醫療服務模式的轉變[6]。醫療人工智能的率先崛起，與醫療資源嚴重短缺、分布失衡的現狀有關。解決醫療資源的供給不足，將成為人工智能滲入醫療的根本性動因。醫學人工智能應用在醫療健康領域應用于以下各個場景：虛擬助理、醫學影像、藥物挖掘、營養學、醫院管理、健康管理、精神疾病、可穿戴設備、風險管理、病理學和臨床診療活動等。

《2017人工智能賦能醫療產業研究報告》顯示[7]，截至2017年8月，中國醫療人工智能公司共131家；國內在醫療人工智能布局的企業主要有阿里巴巴網絡技術有限公司、騰訊計算機系統有限公司、百度有限公司、科大訊飛有限公司、華大基因有限公司；海外主要有IBM公司、Google公司、蘋果公司、微軟公司、亞馬遜公司等。我國人工智能相關協同創新政策的引導也催生了中國醫學科學院-科大訊飛醫學人工智能研究中心、華西-希氏醫學人工智能研發中心、浙江大學睿醫人工智能研究中心等“產學研”聯合的研究中心的建立。2018年4月，首款完全自主人工智能診斷系統診斷設備（IDx-DR）獲得美國FDA批準，可以在無專業醫生參與的情況下，通過查看視網膜照片對糖尿病性視網膜病變進行診斷。IDx-DR類人工智能產品的批準通過，可以使普通人更方便自主地完成常規診斷，同時極大地節約了社會成本，至此，人工智能診斷爆炸時代已然來臨。這同樣也是人工智能應用的一大里程碑式成績。

（四）合成生物學技術

以基因組設計合成為標志的合成生物學是繼“DNA雙螺旋發現”和“人類基因組測序計劃”之后，被眾多學者認為可引發第三次生物技術革命的技術。合成生物學的核心思想是在系統生物學的基礎上，借鑒工程學思想和現代生物學技術方法來設計和構建新的生物元件、網絡和體系，最終人工重構新型的生命體。

在生物醫學領域，合成生物學在基因工程、體內外診斷、開發新疫苗，乃至人工合成真核生物方面都有潛力產生重大醫療突破。現今，合成生物學在抗癌藥物篩選、設計腫瘤免疫治療以及特異性結合腫瘤細胞工程菌（工程化微生物）方面都取得了顯著進展。科學家也使用合成生物學為自身免疫疾病、代謝性疾病、傳染病等提供新的治療策略。另外，合成生物學也已經被用來生產復雜的小分子或者新蛋白藥物，如抗瘧疾藥物的前體或者疫苗。

2010年，美國科學家創建了世界上首個“人造生命”——原核生物支原體，引發世界的關注。2017年，《Science》報道了合成酵母基因組計劃中另外5條染色體的合成，其中4條以中國學者元英進團隊、楊煥明團隊和戴俊彪團隊為主完成。正值人們期待著人工合成的真核細胞問世時，2018年中國科學院研究團隊[8]與國內多家單位合作，在國際上首次人工創建了自然界中不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞，取得了合成生物學領域上具有里程碑意義的重大突破。

（五）干細胞與轉化醫學

干細胞作為一類具有自我復制更新的多潛能細胞，在一定條件下，可以分化為多種功能細胞，能夠修復和更新人體受損細胞和器官。組織工程技術、誘導性多能干細胞（iPS）技術、腫瘤干細胞的癌癥治療和干細胞相關基因療法等基于“修復”和“替代”的新型疾病治療理念，也將使疾病治療模式發生革命性的變化[9]。

日本政府將再生醫療等尖端醫療技術作為“新經濟成長戰略”的重要支柱，致力于在2030年實現干細胞再生醫療的普及。2018年3月，歐盟批準了干細胞療法Alo fisel用于成人非活動性/輕度活動性腔內克羅恩病患者復雜性肛周瘺的治療，這是歐盟批準的首個異體干細胞療法。近年來，我國《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》《“十三五”生物技術創新專項規劃》《“十三五”衛生與健康科技創新專項規劃》等政策法規依次出臺，明確提出發展干細胞產業。2018年，“干細胞及轉化研究”重點專項擬立項30個項目，共計獲得中央財政經費5.85億元，其中包括干細胞制劑、細胞器、分離設備、培養設備等。國家在政策及資金上提供支持，對干細胞技術的發展和臨床應用起到了引導作用。

三、醫學科技發展方向展望

在接下來的十幾年中，醫學領域將通過多項技術突破而產生顛覆性變革（見圖1）。隨著技術體系的進步，腫瘤免疫細胞療法將用于更多的腫瘤類型，多肽和病毒作為治療性疫苗將獲得更多的進步，成本的降低和安全性的提高，最終結果就是改善預后，惠及更多的癌癥患者。基因組學的發展將催生個性化醫療，有望治療癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默氏癥和其他個體遺傳疾病。未來基因編輯和基因驅動技術將改變傳染病傳播源的特征，有望控制和阻斷傳染病傳播。合成生物學技術將推動新型疫苗（包括治療性疫苗）的研發和產業化，且助力開發快速、靈敏的診斷試劑和體外診斷系統。人工器官將從自身干細胞樣本中培養器官進行移植，大大縮短匹配移植器官的等待時間和宿主排斥的風險。假肢可直接連接到神經系統，并將結合基于生物的傳感器，提供接近正常的觸覺。醫學人工智能和生物醫學工程的進步將促使假肢完全模仿自然肢體的能力。納米機器人將能夠進行藥物傳遞及操作微創手術[10]。

圖1 未來醫學科技可能的發展方向及應用

四、政策建議

（一）重視醫學基礎研究投入，鼓勵原始技術創新

基礎科學是生產力發展的源頭，是技術轉移和產品創新的基石，而原始創新是運用基本學科和基礎知識獨立開發一種全新的技術，并將其應用到實際生產的過程，是催生顛覆性技術的動力與源泉。基礎科研的交叉融合與創新發展是顛覆性技術的培養皿，信息、生命、材料等基礎研究的交叉融合有助于催生新技術[11]。因此，對這些基礎科學研究提前布局人、財、物資源，為新技術的研發獲得長期發展并有所突破，有助于下一階段顛覆性技術的培育和產出。

（二）優化醫學科技戰略頂層設計，重點布局技術交叉融合領域

醫學的進步與科技創新和前沿多學科交叉融合息息相關。醫學科技的發展也體現了醫工結合，醫理結合，醫學和生命科學結合，醫學與光學、電子、材料、信息等技術的結合。醫學科技是一個綜合平臺，多種前沿科學在這個平臺上能夠進行交叉融合，醫學同時也可以作為一個出口，承接多種前沿技術的轉化和應用。優先布局并重點支持與生命科學、大數據、納米技術、人工智能等前沿技術和交叉融合的醫學技術研究，將有望產生具有顛覆性效果的技術成果。

（三）完善政策及監管體系，約束技術風險

技術發展必然同時附帶各種“副作用”，基因編輯技術促使可遺傳的基因修飾成了可能。若不規范使用在基因組水平上改變遺傳性狀的操作技術，不僅將帶來巨大的社會和倫理問題，也可能會涉及潛在的軍事安全和威脅。醫學科技相關的治理和監管問題不容忽視，應盡快推動制定相關的實驗安全技術導則。針對基因編輯、人工智能、合成生物學、干細胞技術的安全性建立健全的和規范的技術指南和國家層面的安全法規以及監管體系，建立從宏觀政策到法律法規和標準規范的全面管理體系，從研究與應用兩方面加強對技術的監管。