茶多酚對糖代謝調節作用的機理探討

楊柳媛，許陸達，林裕華，陳進川，黃蘇萍

福建中醫藥大學，350122

糖尿病是指由于胰島素分泌和（或）作用缺陷而引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。據國際糖尿病聯盟（IDF）2017年全球糖尿病地圖報道，2017年我國大陸糖尿病患病率為10.9%，約有400 萬人（20～79 歲）死于糖尿病。

我國是茶葉大國，而茶葉早已被證實具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗輻射、降血壓和增強機體免疫力等多種功效[1]，尤其是在防治糖尿病方面有顯著成效[2]。吳寧[3]通過對臨床160 例患者的試驗發現，茶多酚可以顯著降低餐前、餐后血糖以及糖化血紅蛋白。柳俊輝等[4]發現廣西甜茶多酚干預后的四氧嘧啶致高血糖小鼠，多食、多飲、多尿癥狀均明顯減輕；空腹血糖降低；糖耐量降低；總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）含量降低。茶多酚是茶葉中多酚類物質的總稱，含有多種組分，其中的兒茶素類化合物主要包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、表兒茶素沒食子酸酯（ECG）、表兒茶素（EC）和表沒食子兒茶素（EGC）等，王進[5]通過把胰臟勻液和茶多酚提取液共同孵化，發現EGCG 和ECG是茶多酚中的兩種主要生物活性成分。

茶多酚調節糖代謝的作用機制包括減少外源性糖的攝入及內源性糖異生、改善胰島素的調節作用及抗氧化和抗炎癥等。本文概括了近年來國內外對茶多酚治療糖尿病的研究進展，從分子水平總結了相關酶、PI3K/Akt 通路、NF-κB 等多個降糖的作用靶點與機制。

一、減少外源性攝入

1.抑制消化

腸道對糖類食物的消化作用是糖代謝的第一步，茶多酚可以抑制多種消化酶活性。阮妙蕓等[6]通過體外實驗，驗證了茶多酚多個組分對豬胰α-淀粉酶有抑制作用，抑制效率：茶多酚類提取 物 混 合（28.3%） ＞EGC （22.5%） ＞ EGCG（19.5%），且抑制率與作用底物相關。李蘭[7]報道GCG、ECG、EGCG 和EC 抑制α-淀粉酶的IC50分別為35.0±2.8、69.0±3.6、280.9±2.0、328.4±7.8 μmol/L，且抑制方式均屬于非競爭性。柴艷偉[8]也得出非競爭性抑制的結論，且進一步推斷茶多酚與α-淀粉酶的結合可能發生在形成酶-底物二元復合物之后。

2.抑制腸道吸收

Na+依賴性葡萄糖轉運載體是主要的腸道葡萄糖轉運蛋白[9]。李蘭[7]報道了綠茶水提物和茶多酚均可以抑制Coca-2 細胞對葡萄糖的轉運，EGCG是此效應的主要活性成分。有研究報道兒茶素、ECG和EGCG均可非競爭性抑制Na+依賴性葡萄糖轉運載體功能，可減少葡萄糖的吸收[10]。但也有研究得出茶多酚不影響葡萄糖吸收的結論[11]。

二、降低內源性生成

糖異生是指非糖物質轉變成葡萄糖的過程，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）均是糖異生關鍵酶，目前國內外不少研究已報道茶多酚可以抑制PEPCK 和G-6-Pase[12]以降低糖異生。Welch C 等[13]報道非洲kinkéliba 茶中含有EC 和EGC，能抑制H4IIE 大鼠肝癌細胞系中PEPCK信使RNA（mRNA）的表達從而抑制葡萄糖的產生。趙先哲[14]報道EGCG 能抑制PEPCK和G-6-Pase的mRNA的表達。有研究表明，炎癥因子也可介導糖異生，Liu Q 等[15]用NF-κB 抑制劑處理糖尿病小鼠，發現NF-κB 抑制劑可以下調糖異生限速酶PEPCK的表達。

三、促進利用及轉化

1.糖原合成增加

我們對中國傳統文化的理解不能夠停留在事物的表面，龍、鳳等神獸是中國傳統文化的一部分，但是對這些吉祥物的使用也是有講究的，比如2008年北京奧運會吉祥物的征選會上中國龍落選就值得大家思考，龍是中華民族的圖騰，是吉祥、如意、和諧、長久的象征，代表中國無可厚非，但奧運會是面向世界人民的，既要體現中國的傳統文化，又要顧及西方的文化，因為在西方，龍是邪惡、殘暴、勢利的化身。如果只考慮中國文化使用了龍的形象，將不利于吉祥物的國際市場開發。龍落選不代表中國傳統文化落選，在適當的地方運用恰當的形象才能更好地突出中國傳統文化的內涵，否則只會適得其反。

糖原合成是葡萄糖代謝的主要通路之一，糖原合成增加可以清除血液中過量的葡萄糖。糖原合成酶激酶-3β可抑制糖原合成酶活性，負向調節糖原合成。Qin B等[16]報道茶多酚降低糖原合成酶激酶-3β（Gsk-3β）mRNA表達，提高糖原合成酶1（Gys1）表達。KIM JJ 等[17]通過14C-葡萄糖標記的方法發現不同含量的ECCG 均可以提高HepG2 細胞的糖原合成量，并且EGCG 可以通過調節Gsk-3β進一步提高糖原合成酶的作用。此外，Gsk-3β是Akt 的底物之一，提高PI3K/Akt 活性也可能是增強糖原合成的途徑之一[18]。

2.機體攝取葡萄糖增加

肌細胞和脂肪細胞通過細胞膜上的攜帶葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）來攝取血液中的葡萄糖。趙先哲[14]報道EGCG 可提高大鼠骨骼肌細胞膜的GLUT-4含量，而王艷[12]也發現EGCG可提高骨骼肌GLUT-4 mRNA 水平。葡萄糖激酶（GK）是僅存于肝臟的一種己糖激酶，在血糖處于高水平時才具有活性，GK可以將葡萄糖磷酸化，提高肝臟對葡萄糖的利用率。Klaus S 等[19]報道EGCG可以增加GK的表達，降低血液中的葡萄糖。趙先哲[14]也在大鼠實驗中驗證了EGCE可提高肝臟葡萄糖激酶的mRNA水平。

四、增強調節胰島素作用

1.改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指肝臟、脂肪和肌肉細胞等組織對胰島素敏感性降低，在正常血清胰島素濃度下，對葡萄糖的攝取和利用降低。多個研究均證實茶多酚可降低糖尿病大鼠的血清胰島素水平及胰島素敏感指數ISI[20-22]。胰島素與受體結合后，胰島素受體底物（IRS）發生酪氨酸磷酸化，激活PI3K/Akt通路，上調GLUT以攝取葡萄糖。茶多酚可以調控此通路中有多個蛋白的水平。李易等[23]報道DN大鼠EGCG灌胃治療后腎臟組織p-PI3K和p-Akt的蛋白表達水平上調。李河[24]發現ECG 通過調節IRS-1/PI3K/Akt上的相關蛋白，促進胰島素抵抗脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用。夏燕萍等[25]報道，茶多酚改善了MS大鼠的糖脂代謝，其作用機制可能是通過上調MS大鼠過氧化物酶體增殖劑激活受體PPARγ的表達，進而影響其下游PI3K、Akt、GLUT1和GLUT4的蛋白和mRNA的表達。

毛球族同族-3（TRB-3）是一種控制細胞生長、應激反應和代謝過程的假性激酶，可直接與Akt結合并掩蓋其Thr308和Ser473磷酸化位點影響胰島素信號傳導，而茶多酚可以降低TRB-3 的mRNA 和蛋白水平，解除其對Akt 磷酸化的抑制[26]。王曉芹[27]發現茶多酚干預高脂飲食大鼠后，血糖、胰島素、炎癥和抗氧化能力均有改善，TGF-β和p-Smad2/3的基因和蛋白表達水平均升高，推測TGF-β/Smad信號通路可能與胰島素抵抗相關。

2.保護β細胞

3.改善胰島素受體底物功能

胰島素受體底物（IRS）是胰島素調節通路中的重要分子，胰島素與受體結合后，IRS發生酪氨酸磷酸化，激活PI3K/Akt 途徑。GTP 可以同時提高IRS-1和IRS-2[16]。Cao等[32]用綠茶茶多酚飼料喂養胰島素抵抗大鼠，發現肝臟中IRS2以及肌肉中IRS1 的表達提高。夏燕萍等[25]發現茶多酚可以上調脂肪組織PPARγ、PI3K、IRS1、IRS2 的mRNA及蛋白表達水平，推斷IRS1、IRS2的上調是經過由PPARγ、PI3K介導的。

茶多酚可以抑制IRS 絲氨酸／蘇氨酸磷酸化，提高IRS 正常的酪氨酸磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可使胰島素受體底物IRS-1去磷酸化，而茶多酚可以減少PTP1B 的合成，激活IRS-1/Akt/GLUT信號通路[33]。

五、抗炎作用

炎癥因子在糖尿病的發生發展過程中起到不可忽視的作用。任仲坤等[34]發現EGCG 可以降低心肌細胞炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的含量。何少棲[22]也報道EGCG 可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠肝臟IL-1β mRNA、IL-6 mRNA的水平。

Gerges等[35]發現EGCG可以降低Sprague-Dawley 大鼠結腸組織IL-6、TNF-a、NF-kB mRNA 水平，進一步推斷EGCE 的抗炎作用可能是通過NF-kB 介導的。晚期糖基化終末端產物（AGEs）能激活糖基化終末端產物受體（RAGE），促發細胞內氧化應激，激活核轉錄因子（NF-κB）信號轉導通路，刺激IL-1、IL-6 等炎癥因子的釋放。鐘源等[36]報道EGCG可降低AGEs合成、提高血清水溶性RAGE、抑制AGEs-RAGE通路，從而緩解炎癥因子的生成。胡徽祥[37]發現茶多酚可以防止蛋白質之間的交聯，抑制AGEs形成，抑制率達81.03%，進一步研究發現是通過延緩美拉德反應和螯合鐵離子以阻斷AGEs形成。茶多酚可以抑制醛糖還原酶活性從而降低AGEs的積累[38]，從而發揮抗炎作用。

六、抗氧化作用

茶多酚的抗氧化能力體現在提高抗氧化酶活性、清除自由基，以及通過絡合活性氧（ROS）所必須的金屬離子。牛麗[39]報道EGCG、EGC 處理高糖誘導的HLEC 細胞24 h 后，細胞體內超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的活性顯著提高，丙二醛（MDA）、NO的含量下降。趙先哲[14]報道了相同結果，驗證茶多酚可以提高大鼠血清總抗氧化能力T-AOC。

于同利[40]報道EGCG 可以降低高糖狀態下大鼠晶狀體細胞的線粒體活性氧、提高線粒體膜電位、提高內質網陽性率、減少晶狀體上皮細胞死亡。NF-E2相關因子2（Nrf2）抗氧化應激反應通路是細胞最主要的內源性抗氧化途徑，EGCG 能激活Nrf2/ARE 通路[41]。任仲坤等[34]報道EGCG 能激活心肌細胞核內Nrf2 介導的抗氧化通路，提高心肌組織中Nrf2 介導的Ⅱ相解毒酶血紅素氧合酶-1（HO-1）和醌氧化還原酶1（NQO1）的表達。Grzesik M 等[42]在ABTS 自由基清除實驗中，兒茶素與多種抗氧化物質比較，具有最高的清除能力，在FRAP法中，具有最高的Fe3+清除能力。

七、改善糖尿病并發癥

糖尿病以慢性血糖升高為特征，伴有多飲、多食、多尿和體重減輕等表現，晚期會出現眼、腎、心血管和神經的功能損害等。有研究表明茶多酚干預可降低糖尿病患者糖基化酶（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）和糖化血紅蛋白（HbAlc）水平，但不良反應發生率未見明顯改善[3]。茶多酚可改善眼、腎和心血管等多個系統的糖尿病并發癥。

1.早期改善糖尿病性晶狀體渾濁、維持晶狀體抗氧化性；降低晶狀體上皮細胞線粒體活性氧產生，降低細胞死亡率[43-44]；降低糖尿病小鼠VEGF 表達、抑制糖尿病性視網膜新生血管的生成，緩解視網膜病變[45]。

2. 降低血尿素氮（BUN）和血清肌酐濃度（SCr），提高大鼠腎臟Thr308 位點和Ser473 位點p-AKT， 改 善 腎 組 織 形 態 和 功 能[46]； 降 低IL-1β mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α等炎癥因子水平[47]；提高SOD活性并降低MDA含量，改善腎臟抗氧化功能[28]。

3.提高大鼠左心室舒張末期壓力、左心室收縮壓和左心室內壓上升段/下降段最大變化速率的絕對值、心臟指數和左心室指數，改善糖尿病大鼠心臟功能；提高血清SOD、CAT、GSH-Px 活性，降低MDA含量，改善心臟抗氧化功能；降低膠原面積/心肌總面積、Col-I、Col-III，提高Col-I/Col-III，降低心肌纖維化[48-49]。

八、總結

糖代謝異常是糖尿病發生發展的核心環節，茶多酚對糖代謝的調節作用機制可以總結如下：一是抑制消化酶和葡萄糖轉運子，減少葡萄糖體外攝入；二是抑制PEPCK、G-6-Pase 和Gsk-3β活性，促進GK合成，減少葡萄糖體內生成并增強轉化；三是改善胰島素抵抗和胰島素受體功能，增強PI3K/Akt 通路的糖代謝調節作用；四是抗炎、抗氧化，保護胰島-β細胞功能。茶多酚作為來源于茶葉的植物多酚，有著其卓越的糖代謝調節功能，具有開發為糖尿病治療藥物的潛質。