Ⅱ型糖尿病對口腔種植的影響

陳 瑞 李風蘭

糖尿病是一種由于胰島素絕對不足或相對不足導致的高血糖而引起的內分泌及全身多系統的慢性損傷代謝紊亂綜合癥，以血糖升高為主要特征，具有遺傳傾向，老年人中發病率較高，其中以Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes)最為常見。Ⅱ型糖尿病與口腔健康關系密切[1]，其中牙周損傷被稱為是糖尿病的第六大并發癥，由牙周損傷以及齲病導致的牙齒缺失嚴重影響Ⅱ型糖尿病患者的生存質量。種植義齒可以提供活動義齒無法獲得的美學，還能避免固定橋造成的鄰牙損傷，大量的老年Ⅱ型糖尿病患者選擇口腔種植修復缺失牙[2]。一直以來糖尿病被視為是種植修復的相對禁忌癥，有研究認為Ⅱ型糖尿病患者的高血糖微環境以及微血管病變，可能會抑制成骨細胞的增殖、分化和促進破骨細胞分化，進而影響種植體的骨整合[3]。絕大多數學者認為Ⅱ型糖尿病對口腔種植體骨整合有不良影響[4-5]。本文就Ⅱ型糖尿病對口腔種植的影響做一綜述。

1.Ⅱ型糖尿病的流行病學現狀

目前，全球糖尿病的發病趨勢呈上升趨勢，國際糖尿病聯盟(IDF)數據顯示，2017年全球糖尿病成人患者(20～79歲)達4.25億人，預計到2045年，糖尿病患者可能達到6.29億人。其中我國是糖尿病患者人數最多的國家，我國20～79歲糖尿病患者為1.144億人，預計到2045年將增至1.198億人[6]。糖尿病(Diabetes Mellitus)往往伴有全身并發癥，諸多研究評估了與高血糖相關的口腔并發癥：牙周病、口腔念珠菌病、牙齒脫落、口腔干燥癥、口臭、延遲傷口愈合、灼口綜合癥、唾液和味覺功能障礙、蛀牙、扁平苔蘚、地理舌等并發癥[7]。糖尿病與牙周損傷關系密切，相互影響，DM患者常常會因牙周損傷而多發缺牙。美國一項針對25歲以上有或無糖尿病患者37609人的40年來的牙齒脫落趨勢研究，結果發現患有糖尿病的成年人的牙齒脫落量是沒有糖尿病的人的兩倍[8]。張顏等人對150名80歲以上的老年人牙列缺損率進行調查研究，結果表明患有糖尿病的老年患者牙列缺損率顯著高于非糖尿病患者[9]。因此，伴有DM的缺牙患者將是口腔臨床中較常見的要求修復人群。

2.Ⅱ型糖尿病對骨代謝的影響

2.1 Ⅱ型糖尿病對骨組織的影響 Ⅱ型糖尿病已知會對患者骨骼系統造成負面影響，反映在骨密度(Bone Mineral Density,BMD)狀態的改變表現不一，這可能與研究設計、BMD測量技術的差異、BMD檢查部位的差異、患者的選擇(年齡、性別、體重的差異)以及是否存在并發癥等有關[10－12]。對于口腔種植來說,頜骨的質量對種植體骨整合有密切影響,Ⅱ型糖尿病對頜骨的質量影響研究較少。SAy等人對19名Ⅱ型糖尿病患者和17名對照組受試者采用全景X線片機測量下頜骨骨密度，結果表明Ⅱ型糖尿病患者的下頜骨骨密度未受到糖尿病的影響，與對照組患者比較無差異，但其認為x光片技術對下頜骨圖像的疊加以及測試者的手法可能會導致結果的偏差[13]。A.Nemtoi等對23名糖尿病患者和27名對照組受試者采用錐形束計算機斷層掃描(CBCT)圖像對下頜骨進行測量，結果表明糖尿病患者下頜骨后區骨密度較對照組患者低[14]。國內學者劉梅等人在動物實驗中證實Ⅱ型糖尿病大鼠下頜牙槽骨骨密度均較對照組低[15]。Ⅱ型糖尿病與牙周炎的相互作用，最終可導致牙槽骨的吸收[16]。張思佳等在臨床研究中選取Ⅱ糖尿病患者和非糖尿病患者各37例，記錄拔牙位點的牙槽骨水平和植骨術等相關信息，發現拔牙后3～24個月Ⅱ型糖尿病患者拔牙位點骨缺損程度較非糖尿病患者更重，植骨率和植骨量均高于非糖尿病患者[17]。

2.2 Ⅱ型糖尿病對骨代謝可能的影響機制 骨改建是骨形成和骨吸收的平衡，依賴破骨細胞的骨吸收和骨形成之間的平衡(后者依賴于成骨細胞的活性)，Ⅱ型糖尿病影響骨的吸收和形成[18]。

2.2.1 高血糖對成骨細胞、破骨細胞的影響眾多研究表明高血糖可抑制成骨細胞分化并促進破骨細胞的分化。Juliana S等在細胞實驗中發現高血糖使堿性磷酸酶(alkaline phosphatase)的活性降低50%，直接降低了成骨細胞的功能和數量[19]。Yolanda Gonzalez等發現高血糖可下調CD33的表達來誘導TNF-a等促炎細胞因子的表達，從而降低成骨細胞分化及功能,促進成骨細胞凋亡[20]。Weiwei Wang研究了高濃度葡萄糖對人成骨細胞MG-63細胞分化的影響，結果表明，高糖抑制成骨相關標志物如相關轉錄因子(Runx2)、Ⅰ型膠原蛋白、骨鈣素(osteocalcin，OC)等的表達,并可通過激活MG-63細胞中的cAMP/PKA/ERK通路增加脂肪形成并抑制成骨分化[21]。DL Catalfamo對Ⅱ型糖尿病小鼠和Ⅱ型糖尿病患者破骨細胞的研究發現，高血糖促進破骨細胞分化，骨吸收能力增強，加重了T2DM患者牙周炎的牙槽骨丟失[22]。

2.2.2 胰島素對成骨細胞、破骨細胞的影響成骨細胞膜上有胰島素受體(insulin receptor substrate，IR)，胰島素可與成骨細胞的IR結合直接刺激成骨細胞的分化和增殖[23]。伍穎萍等在動物實驗中證實胰島素干預治療下的種植體周骨組織中IR表達增加，促進了糖尿病大鼠種植體周圍骨組織的形成和改建[24]。然而Ⅱ型糖尿病的特點是不能有效使用胰島素，同時不能產生足夠數量的胰島素來克服胰島素抵抗，最終導致相對或絕對胰島素缺乏。Jianhong Yang等人發現胰島素可通過MAPK和PI3K途徑上調MG-63細胞的IR表達，促進成骨細胞增殖和分化[25]。胰島素對破骨細胞的影響研究較少，黃秋霞等認為胰島素上調細胞胰島素受體底物-2(IRS-2蛋白)的表達及其磷酸化，從而抑制RANKL的表達及破骨細胞的分化,使骨吸收減少,降低骨轉換[26]。

2.2.3 晚期糖基化終末產物(AGE)對成骨細胞、破骨細胞的影響 Ⅱ型糖尿病可導致AGE的積累，而AGE促進成骨細胞和破骨細胞的炎癥反應，從而導致糖尿病患者骨代謝異常[27]。Franke S等研究了AGE對成骨細胞的影響，觀察到Ⅰ型膠原，OC和ALP的表達降低，反映了成骨細胞成骨潛能的降低，而RANKL和TNF-α的上調增強了破骨細胞生成,表明AGE抑制成骨細胞的礦化同時促進破骨細胞的生成[28]。AGE對破骨細胞骨吸收功能的影響尚有爭議。蔡德鴻等將培養成熟的破骨細胞種植于骨磨片上，發現高濃度AGE(500～1000mg/L)使骨陷窩面積擴大和數量增加，證實AGE通過增強破骨細胞活性,加速骨吸收進程[29]。然而，王海興等得出了相反的結論，認為AGE可通過抑制破骨前體細胞的融合，使破骨細胞數量減少，從而抑制破骨細胞的骨吸收活動[30]。針對AGE對骨吸收作用的矛盾現象，仍有待進一步的探究。

2.2.4 其他 糖尿病的其他病理表現如甲狀旁腺功能減退、維生素D代謝改變、血管疾病等被證實對骨代謝有不良影響[31-33]。此外，糖尿病的部分治療藥物也被發現會對骨代謝產生負面作用[34]。

3.Ⅱ型糖尿病對口腔種植的影響

一直以來糖尿病被視為是種植修復的相對禁忌癥。對于伴有Ⅱ型糖尿病的患者判定其能否安全進行種植手術，以及種植修復的成功率的重要指標就是糖化血紅蛋白。是否糖化血紅蛋白的指標高于正常值，種植修復的成功率就必然會受到影響，針對這兩者的關系，學者們進行了大量的研究。ThomasW等進行了一項前瞻性隊列研究，以確定血糖控制不良是否是Ⅱ型糖尿病患者植入治療的禁忌癥。研究結果顯示Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平升高與加載后一年的植入物存活率改變無關。然而，早期骨愈合和植入物穩定性的改變與高血糖有關[35]。Jadhav等對糖尿病患者的種植修復進行了系統評價，明確指出牙種植體的成功率主要取決于血糖控制，指出糖尿病不是種植體植入的禁忌癥，條件是它仍處于代謝控制之下[36]。Ⅱ型糖尿病病人種植體的骨愈合以及長期負重行使功能的過程中，周圍的微環境對其的影響仍有重要意義，Ⅱ型糖尿病對種植體骨整合的長期預后的作用是否有影響，相關的研究較少。可能的作用機制目前尚不清楚，相關的長期前瞻性研究也較少，臨床醫生在臨床管理中無法統一認識。陳慧等的一項META分析，對符合標準的五項相關研究分析，糖尿病患者與非糖尿病患者的匯總RR為0.90(95%CI，0.62-1.32)，表明糖尿病與牙種植體失敗的風險之間沒有關聯，但是研究中的異質性很高(P=0.07，I2=58%)[37]。

此外，在骨愈合初始整合階段可能影響植入物的生物學并發癥中，種植體周圍疾病占據關鍵位置，特別是種植體周圍炎是植入性骨丟失的主要原因[38]。Diane M對96位患者共225枚種植體進行長達10.9年的隨訪研究，發現26%的患者出現種植體周圍炎，而種植體周圍炎患者中報告種植體出現問題的可能性是正常人的兩倍[39]。Alberto Monje在一項meta分析中發現糖尿病患者種植體周圍炎的風險比非糖尿病患者高50%，同時認為高血糖可能是種植體生物并發癥發生的一個潛在重要的獨立危險因素，尤其是在控制較差的糖尿病患者中，與正常血糖相比，高血糖患者的種植周圍炎風險高3.39倍，似乎血糖水平越高(如HbA1c＞8%)種植體周圍炎的患病率越高，表明在種植體的整個生命周期中都應進行血糖的控制，以防止發生種植體周圍炎[40]。Ⅱ型糖尿病患者的高血糖及AGE的積累促進成骨細胞和破骨細胞的炎癥反應導致糖尿病患者骨代謝異常，影響種植體周圍骨愈合[27，41]。有學者在種植體周圍炎患者唾液中檢測出AGE水平顯著升高，說明AGE可能參與種植體周圍炎癥的發生[42]。Ⅱ型糖尿病會使人體產生微血管病變，造成免疫力下降、膠原蛋白的分解。Ⅱ型糖尿病患者口腔若存在致炎因子，會加重口腔組織炎癥反應，從而減少膠原蛋白形成，影響骨基質的形成，減緩骨及軟組織的愈合[43]。

4.小結

Ⅱ型糖尿病影響骨代謝的因素多而復雜，Ⅱ型糖尿病患者高血糖微環境及微血管病變抑制成骨細胞的增殖、分化和促進破骨細胞分化。Ⅱ型糖尿病對種植體骨整合的長期預后的作用是否有影響，相關的研究較少。可能的作用機制目前尚不清楚。目前可知，Ⅱ型糖尿病患者血糖水平對種植體的愈合有重要影響，血糖控制不佳影響種植體骨愈合并可能導致種植體周圍炎的高發病率，從而影響糖尿病患者種植牙的生存質量。因此，Ⅱ型糖尿病患者有必要評估種植體植入前和植入后的血糖控制情況，同時在種植體的整個生命周期中都應進行血糖的監測與控制。