預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的研究進(jìn)展

鮑徐敏 楊建鋒*

作者單位： 310000 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床學(xué)院（鮑徐敏）310006 杭州市第一人民醫(yī)院（楊建鋒）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）是在1968年由美國(guó)學(xué)者M(jìn)c Cune首次報(bào)道，經(jīng)過(guò)50年內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，ERCP以其微創(chuàng)、恢復(fù)較快、費(fèi)用低、住院時(shí)間短等一系列優(yōu)點(diǎn)，已逐漸發(fā)展成為一種治療膽胰疾病的重要手段，廣泛應(yīng)用于膽胰管疾病的治療。然而ERCP仍有一定比例的并發(fā)癥發(fā)生，如急性胰腺炎、高淀粉酶血癥、穿孔出血、膽道感染等，尤其是急性胰腺炎（PEP）［1］，發(fā)生率大約在5%～7%，而在一些具有高危因素的患者中發(fā)生率則高達(dá)25%，ERCP術(shù)后無(wú)癥狀的高淀粉酶血癥發(fā)生率甚至高達(dá)70%［2-4］。PEP會(huì)引起胰腺壞死，嚴(yán)重者可引起全身臟器衰竭，甚至死亡［5］。因此，如何預(yù)防PEP發(fā)生一直是臨床關(guān)注的問(wèn)題。本文就目前預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的研究成果作一綜述。

1 發(fā)生機(jī)制

目前，PEP的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚［5-6］。引起PEP發(fā)生的最主要原因可能是ERCP手術(shù)過(guò)程中乳頭插管所引起的乳頭機(jī)械性損傷導(dǎo)致水腫及Oddi括約肌痙攣，故使胰液的引流受阻，胰內(nèi)壓升高，胰腺分泌物被迫進(jìn)入胰腺實(shí)質(zhì)，引起自身消化。胰管開(kāi)口處的電凝治療或胰腺深插管也可導(dǎo)致胰管和壺腹部的損傷。造影劑導(dǎo)致的胰腺組織損傷，以及胰管損傷均可引起胰腺的急性炎癥反應(yīng)［7］，這些是發(fā)生ERCP術(shù)后胰腺炎的主要原因［8］。另外，細(xì)菌所釋放的毒素、特異性酶或其他細(xì)菌源性激活物可能使單核細(xì)胞釋放某些細(xì)胞因子，故產(chǎn)生胰腺炎癥。瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及致炎和抗炎因子的失衡也被認(rèn)為是PEP發(fā)生的原因。同時(shí)，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)也常釋放大量的炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，如：血小板活化因子、IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子、MIF等。NFKB的核遷移對(duì)炎癥瀑布效應(yīng)的形成是至關(guān)重要的，并且NFKB核遷移及其作用在蛙皮素、膽管結(jié)扎、牛磺膽酸等誘導(dǎo)的各種急性胰腺炎模型中得到證實(shí)。

2 PEP危險(xiǎn)因素

對(duì)于PEP危險(xiǎn)因素的探討目前已存在大量研究。LIN等［9］通過(guò)回顧性研究，單因素分析結(jié)果顯示，＜60歲患者PEP的患病率高于＞60歲患者組（14.14%vs 5.03%，P=0.016）；插管困難組PEP患病率高于無(wú)插管困難組患者（19.61%vs 5.73%，P=0.004）；胰管發(fā)育組患者PEP的患病率高于無(wú)胰管發(fā)育患者組（50% vs 6.72%，P＜0.001）。在多因素分析的logistic回歸方程中，其顯示年齡＜60歲（P=0.002）和胰管發(fā)育（P=0.004）是獨(dú)立的PEP的危險(xiǎn)因素。Zheng等［10］進(jìn)行膽總管結(jié)石和膽道狹窄患者PEP危險(xiǎn)因素的研究，其中695例（22.2%）僅有膽道狹窄，1893例（60.4%）僅有膽總管結(jié)石。膽道狹窄組PEP發(fā)生率高于膽總管結(jié)石組（6.8%vs3.8%，P=0.001）。在與患者有關(guān)的因素中，膽道狹窄組中發(fā)現(xiàn)十二指腸狹窄（OR，2.74；95%CI，1.14～6.59）和肝門狹窄（OR，2.59；95%CI，1.41～4.77）與PEP獨(dú)立相關(guān)。而膽總管結(jié)石組女性（OR，2.11，95%CI，1.20～3.73）和正?？偰懠t素（OR，1.93，95%CI，1.13～3.32）與 PEP 相關(guān)。在手術(shù)相關(guān)因素中，插管時(shí)間≥5min（OR，2.38，95%CI，1.06～5.33）和預(yù)先插管（OR，3.20，95%CI，1.35～7.59）分別是兩組中PEP的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Miyatani 等［11］通過(guò)60例可疑Oddi括約肌功能障礙（SOD）行ERCP術(shù)，結(jié)果顯示：整體PEP率為23.3%（n=14）。單因素和多因素分析顯示PEP發(fā)生率與胰管導(dǎo)絲（PGW）技術(shù)和內(nèi)鏡括約肌切開(kāi)術(shù)（EST）相關(guān)。胰腺支架置入是單變量分析而不是多變量分析的風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明PGW技術(shù)和膽道型SOD的EST是PEP的重要危險(xiǎn)因素。Phillip等［12］將344例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究，最終PEP發(fā)生率為6.1%（21/344），且所有病例均為輕度胰腺炎。在危險(xiǎn)因素的單因素分析中，只有年齡與PEP在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著相關(guān)，相關(guān)性較弱（r=0.107）。插管困難，超過(guò)5次嘗試，PEP風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=2.2）。Lorgulescu等［13］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最重要的危險(xiǎn)因素是與內(nèi)鏡技術(shù)有關(guān)的因素。常規(guī)插管失敗，乳頭狀創(chuàng)傷過(guò)多，采用預(yù)切開(kāi)的乳頭切開(kāi)術(shù)已被證明是PEP的重要危險(xiǎn)因素（OR=3.84，95%CI2.55～4.75）。Oddi括約肌功能障礙是 PEP（OR=2.64）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是最重要的患者相關(guān)危險(xiǎn)因素；另一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素是膽總管結(jié)石取石的失?。∣R 3.2，95%CI 1.47～6.93）。慢性胰腺炎和女性的性別作為PEP的中等程度的危險(xiǎn)因素，OR分別為1.3和1.7。

因此，年輕、女性、血清膽紅素正常、慢性胰腺炎、Oddi 括約肌功能障礙者發(fā)生PEP的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，手術(shù)相關(guān)的內(nèi)鏡下插管困難、插管時(shí)間＞5min、胰管注入造影劑、括約肌預(yù)切開(kāi)術(shù)、胰管導(dǎo)絲（PGW）技術(shù)、胰管括約肌切開(kāi)術(shù)、小乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)、膽管支架術(shù)等亦是PEP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3 預(yù)防方法

3.1 藥物預(yù)防術(shù)后胰腺炎 目前，臨床上通過(guò)藥物研究來(lái)預(yù)防PEP的藥物種類包括NSAIDs類藥、生長(zhǎng)抑素，但臨床上并不廣泛推薦，僅限于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格挑選的患者。蛋白酶抑制劑也可產(chǎn)生一定的效果［14］，另外，一些可對(duì) Oddi 括約肌壓力產(chǎn)生影響的藥物，如硝酸甘油，抗生素等［15］，也可起到一定的預(yù)防作用。Elmunzer等［16］報(bào)道了一項(xiàng)在5個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，分別接受兩種50mg吲哚美辛栓劑和2種相同的安慰劑栓劑。研究結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，吲哚美辛栓實(shí)驗(yàn)組將PEP率從16.9%降至9.2%。表明相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低46%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低7.7%。中度至重度胰腺炎從8.8%降至4.4%。而不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)顯示兩個(gè)治療組之間的消化道出血、腎衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)或病死率無(wú)差異。Patair等［17］將539例接受早期預(yù)切插管方案的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組，直腸給予100mg吲哚美辛栓或安慰劑。最終在患者中，70.3%前5次無(wú)創(chuàng)傷行膽道插管成功，PEP發(fā)生率低，吲哚美辛無(wú)明顯差異（安慰劑組為7.4%，吲哚美辛組為5.2%，P=0.406）。在使用導(dǎo)絲插管的下一階段，成功率增加至83.5%，PEP發(fā)生率升至8.7%，吲哚美辛的效果顯著（11.9%vs5.4%，P=0.018）。早期的膽管插管預(yù)切成功率提高至98.1%，整體吲哚美辛栓使PEP的發(fā)生率從13.8%降至6.7%（P=0.007）。吲哚美辛的預(yù)防效果在具有確定的程序相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（28.3%vs13.8%，P=0.028）和確定的患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（16.3%vs7.0%，P=0.004）的患者中得到證實(shí)。Fernando 等［18］納入研究組82例，安慰劑組84例患者，均至少有一個(gè)主要和/或兩個(gè)次要危險(xiǎn)因素發(fā)生ERCP后胰腺炎。研究組并發(fā)癥發(fā)生率為4.87%（4/82），安慰劑組為20.23%（17/84），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。其中發(fā)生這些并發(fā)癥的患者中有17例患者（80.9%）出現(xiàn)輕度胰腺炎，4例患者（19.1%）出現(xiàn)中度胰腺炎；而這4例患者中有3例屬于安慰劑組（P=0.60）。根據(jù)這些結(jié)果，可知吲哚美辛栓使絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.15（15%），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.75（75%）。Sotoudehmaneshdeng等［19］將490例患者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，一半患者為實(shí)驗(yàn)組在即刻ERCP前接受含有吲哚美辛（100mg），另一半患者為對(duì)照組，接受惰性安慰劑的栓劑。在ERCP后對(duì)所有患者進(jìn)行血清淀粉酶水平測(cè)定和臨床相關(guān)評(píng)估。其中22例患者發(fā)生胰腺炎；吲哚美辛組7例，安慰劑組15例（P=0.06）。對(duì)于接受胰膽管造影或無(wú)膽管造影的患者，吲哚美辛組的胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組（P=0.01，RRR=88%，ARR=0.16，NNT=6）。安慰劑組中重度胰腺炎的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P=0.03）。顯示了ERCP前及時(shí)給予直腸吲哚美辛可降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。周世文等［20］通過(guò)回顧性分析 166例臨床患者資料發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛栓納肛的病例94例，對(duì)照組72例，兩組患者術(shù)前特征無(wú)明顯差異，且術(shù)前血淀粉酶指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（78.0±6.9 vs 87.8±7.8，P＞0.05），但實(shí)驗(yàn)組術(shù)后3 h血淀粉酶水平明顯低于對(duì)照組（175.6±67.7 vs438.6±77.4，P＜0.01），同時(shí)24h血淀粉酶值也低于對(duì)照組（227.8±37.3 vs 239. 8±38.1，F(xiàn)=19. 93，P＜0.01）。 實(shí) 驗(yàn) 組ERCP術(shù)后的高淀粉酶血癥發(fā)生率低于對(duì)照組（3.2% vs 5.6%，P＜0.01），ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組也低于對(duì)照組（7.4%vs 12.5%，P＜0.01）。

由上述研究可以發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛栓直腸給藥可以顯著降低PEP及術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)。并且NSAIDs是現(xiàn)今唯一臨床指南明確有效的PEP預(yù)防用藥［15］。但吲哚美辛栓降低PEP發(fā)生的具體機(jī)制并不清楚，曾有研究發(fā)現(xiàn)胰腺炎動(dòng)物模型中發(fā)生急性胰腺炎時(shí)環(huán)氧合酶-2高表達(dá)，但當(dāng)阻斷環(huán)氧合酶通路后，急性胰腺炎得到緩解，另外也有研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎發(fā)生時(shí)伴隨環(huán)氧和酶-2升高，由此可知環(huán)氧和酶-2在胰腺炎發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。吲哚美辛屬于NSAIDs 類藥，可通過(guò)減少前列腺素、磷脂酶A2、白介素、血小板活性因子等的釋放，以減輕早期炎癥反應(yīng)，故可減少PEP的發(fā)生，并預(yù)防其發(fā)展。

3.2 胰管支架預(yù)防術(shù)后胰腺炎 Lee等［21］將101例難膽管插管患者隨機(jī)分為3F 支架組（PS組，n=50）和非支架組（NS組，n=51）。3F PS植入的技術(shù)成功率為96%（48/50）。植入支架的長(zhǎng)度分別為 4 cm（n=21），6 cm（n=15）和 8cm（n=12）。其中94%的患者（45/48）在7d內(nèi)發(fā)生自發(fā)性支架脫出。支架組發(fā)生PEP的概率為12%（6/50：其中輕度5例，中度1例），對(duì)照的NS組為PEP發(fā)生率為29.4%（15/51：其中輕度12例，中度2例，重度1例）。在多因素分析中，預(yù)防性應(yīng)用PS是PEP唯一的預(yù)防因素（OR=0.126，95%CI 0.025-0.632，P=0.012）。He-Kun等［22］將226例患者隨機(jī)分配接受ERCP（實(shí)驗(yàn)組）和無(wú)支架置入（對(duì)照組）。主要觀察指標(biāo)為PEP，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、失血量、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間以及其它與ERCP相關(guān)的疾病。兩組患者基線年齡、性別、CBD病因、伴隨的內(nèi)科/外科狀況，插管困難和ERCP使用情況相當(dāng)（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組PEP頻率顯著降低（7.7%比17.7%，P＜0.05）。但兩組手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間及其他ERCP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相似（P＞0.05）。胰內(nèi)支架可減少并發(fā)CBD病變的高?；颊叩腜EPDE 發(fā)生，但不增加其他ERCP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。Hwang等［23］也通過(guò)相應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)：共有101例患者入選，50例患者被隨機(jī)分配至切開(kāi)組，51例分配至行胰管支架組。兩組間基線特征無(wú)顯著差異，發(fā)現(xiàn)PEP的發(fā)生率亦無(wú)顯著差異。此外，雖然高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)防療效沒(méi)有差異，但是他們發(fā)現(xiàn)每種方法的費(fèi)用均存在顯著差異。B組總費(fèi)用為1242.6美元，支架組總費(fèi)用為1606.5美元，對(duì)照組為1242.6美元，支架組費(fèi)用高了29.3%（P＜0.0001）。王忠輝等［24］搜集131例患者的臨床資料，將患者隨機(jī)分為胰管支架組（66例）和對(duì)照組（65例），結(jié)果顯示，在首次ERCP膽管插管成功率實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組；術(shù)后腹痛評(píng)分實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組低；且術(shù)后3h和術(shù)后24h血淀粉酶值實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組；另外術(shù)后高淀粉酶血癥、急性胰腺炎和重癥胰腺炎發(fā)生率均低于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，胰管支架預(yù)防術(shù)后胰腺炎效果較好，但費(fèi)用相對(duì)較高。

4 結(jié)論

通過(guò)以上研究可以發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)后胰腺炎危險(xiǎn)因素包括患者因素和操作者因素，吲哚美辛栓直腸給藥，胰管支架置入術(shù)可降低高危患者PEP和重度PEP發(fā)生率，是預(yù)防PEP的有效方法。但目前已有的研究仍存在一些局限性：（1）前述大多數(shù)研究均為小樣本回顧性研究。（2）每個(gè)研究中吲哚美辛栓給藥時(shí)機(jī)及劑量也不相同，口服吲哚美辛是否有效，其他NASIDs藥物是否同樣有效。（3）吲哚美辛栓聯(lián)合胰管支架置入術(shù)能否進(jìn)一步降低PEP發(fā)生。有待開(kāi)展多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步明確。