孕婦吸煙對子代肺結構以及功能發育的影響

顧建軍 龔道輝 王玉秀 遲焙元 閔凌峰

孕婦吸煙對胎兒及兒童健康有多方面不利的影響。盡管采取了多種戒煙措施，但仍約有11%的婦女在懷孕期間繼續吸煙，使得胎兒在子宮內受到煙霧暴露。孕婦吸煙可導致胎兒畸形、生長受限及低出生體重、嬰兒猝死綜合征、神經精神系統、呼吸系統等疾病。本文就孕婦吸煙對子代肺部影響：如肺部發育、肺功能改變、兒童喘鳴及哮喘、呼吸道感染風險增加等方面展開闡述。

一、孕婦吸煙可影響子代肺發育

煙草煙霧含有數千種化合物，近年來眾多研究顯示，孕期吸煙，煙霧刺激可影響子代肺發育：①尼古丁作為其主要成分之一，可通過胎盤屏障進入胎兒循環，與胎兒肺中的煙堿乙酰膽堿受體(Nicotinic acetylcholine receptor, nAChRs)相互作用，這可能導致子代的肺結構和功能發生變化；②尼古丁還可以誘導胎兒肺內神經內分泌細胞增生，刺激nAChRs表達增高，影響子代肺發育。

nAChRs是由五個跨膜亞基所組成[1]。有證據表明，孕期香煙煙霧刺激可增加胎兒肺部、氣道軟骨以及血管中α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR)的表達[2]。最近一項關于胎兒和嬰兒猝死病例肺組織的研究也發現，免疫組化染色結果顯示母親吸煙的子代肺中α7nAChR的表達明顯增高，且與胎兒肺發育不全呈正相關[3]。這與在動物研究中，小鼠產前尼古丁暴露導致成年期用力呼氣流量減少，但α7nAChR敲除小鼠中沒有出現這種情況相一致[4]，均證明了孕期吸煙可刺激子代呼吸系統α7nAChR表達增加影響子代肺發育。

膽堿能自分泌環是孕期胎兒肺發育的重要過程之一，乙酰膽堿是其中主要成分之一，有研究顯示，孕期長期香煙煙霧刺激，可導致胎兒肺實質表面膠原蛋白的積聚，促進肺表面活性蛋白基因表達的上調，誘導胎兒肺內神經內分泌細胞增生[5]，進而促進胎兒肺組織中乙酰膽堿的合成。此外，有研究發現肺中的非神經元細胞可合成乙酰膽堿，在肺發育中膽堿能自分泌環中起重要的作用，Proskocil等[6]研究發現產前孕婦尼古丁接觸可能通過改變這種自分泌膽堿能循環的作用而影響肺發育。

血管生成對于正常肺發育期間的肺泡化是至關重要的，而血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導新生血管形成，在肺發育中扮演非常重要的角色，已經有眾多研究顯示，香煙煙霧刺激可影響VEGF的表達[7]。Jiang等[8]研究結果顯示長期孕期大鼠長時間尼古丁暴露，可降低子代大鼠血管VEGF的表達，進一步影響子代大鼠肺部結構的發育。Petre等[9]研究同樣發現孕期香煙煙霧暴露，子代肺血管內皮生長因子減少，從而影響肺的發育。這些研究結果表明，孕期母親香煙煙霧暴露可降低子代肺血管VEGF的表達,最終影響子代肺的發育。

香煙煙霧暴露還會導致子代肺間質組織的增殖，從而影響肺的生長發育。Unachukwu等[10]的研究發現孕期接觸香煙煙霧的孕鼠，它們所生的子代小鼠肺容量減少，可能與肺間質組織喪失和細胞增殖減少相關，并且他們通過肺組織基因檢測還發現煙霧可誘導Rho-GTP酶依賴性肌動蛋白細胞骨架信號的上調，其可導致子代肺組織完整性的喪失。England 等[11]同樣在非人類靈長動物研究中發現，孕期接觸香煙煙霧暴露，它們子代肺的尺寸及體積也減少。這些均進一步說明孕期母親吸煙可影響子代肺部發育。

香煙煙霧刺激下氧化-抗氧化失衡導致氧化應激在肺部疾病發生發展中的作用目前已經明確，同樣的，已經有研究表明孕婦吸煙增加胎兒體內氧化應激水平，降低了肺部的抗氧化能力，促進肺部纖維化，使得肺部過早老化[12]。Guzel等[13]的研究也發現了產前接觸香煙煙霧暴露的幼鼠，肺部氧化應激水平增加，從而造成肺部氧化損傷，肺病理切片發現肺泡間隔增厚，部分氣管、支氣管變性，管腔出現細胞碎片和透明膜形成，并且在他們的應用了抗氧化劑動物組中沒有出現這一現象。

二、孕期吸煙可影響子代肺功能

眾所周知，香煙煙霧刺激是肺部疾病主要誘因之一，大量研究顯示孕期長期香煙煙霧暴露可影響子代肺結構的發育，主要表現在，其一方面影響胎兒肺泡化形成，從而使得肺泡數量的減少，另一方面其還可以造成胎兒肺泡-支氣管附著物減少，進而可能導致氣道狹窄，這均對肺功能有一定的影響。有研究顯示兒童肺功能的減少可能與胎兒氣道/肺結構改變有關[12]。近期的一項出生隊列研究表明，懷孕期間吸煙的孕婦其子代的氣道阻力明顯增加，且1 s內用力呼氣量減少(forced expiratory volume in 1 s, FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)比率減少[14]。幾項針對縱向肺功能檢測的出生隊列研究表明，孕婦在懷孕期間吸煙與子代呼氣流量持續性受損有關。Moshammer等[15]研究了2萬多名歐洲和北美6至12歲兒童，發現子宮內煙霧暴露與子代肺功能下降有關，中期平均呼氣流量下降4%，肺功能變差的風險增加40%。在最近一項21年隨訪的前瞻性研究中表明，母親懷孕期間吸煙，她們的男性后代在21歲時FEV1(和FEF(25-75)(forced expiratory flow between 25% and 75% of FVC，FEF(25-75)))的減少一直持續[16]。Shagiwal等[18]研究了3 347名10歲兒童，發現與成人相關的肺功能遺傳變異與子代肺功能相關，且母親在懷孕期間吸煙致兒童FEV1，FEV1/FVC和FEF75進一步降低。Stocks等[19]還發現在胎兒出生時和任何明顯的產后煙霧暴露之前，母親吸煙出生的嬰兒顯示肺功能下降，呼吸流量和呼吸順應性下降，以及潮氣呼吸模式改變。這進一步支持子宮內煙霧暴露對胎兒肺發育的影響。相關的動物研究也得到相似的結果，如Drummond等[20]發現產前暴露于香煙煙霧的小鼠肺功能明顯減低。Spindel等[21]也發現產前尼古丁暴露的小鼠肺順應性和用力呼氣流量降低。此外，Joubert等[22]研究發現懷孕期間孕婦吸煙也可致子代發生甲基化，如骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)在孕婦吸煙與子代肺功能減低之間發揮重要作用。以上均證明了孕期香煙煙霧刺激可影響子代肺功能的發育。

三、孕期吸煙可增加子代肺部疾病的發生

孕期母親吸煙可影響子代肺結構的發育，進而影響子代肺功能，同樣的，其還可大大增加子代肺部疾病的發生率，其中主要包括兒童喘鳴及哮喘、呼吸道感染風險增加。

1. 兒童喘鳴及哮喘風險增加: 喘鳴及哮喘是兒童期最常見的一種慢性健康問題，孕期母親吸煙煙霧刺激是其主要危險因素[23]。Galobardes等[24]研究表明香煙煙霧暴露是哮喘主要的危險因素。Hallit等[25]對18 041名兒童的出生隊列研究發現孕婦吸煙是后代出生后一年內持續性或間歇性哮喘發作的危險因素。其他出生隊列研究同樣發現，母親在懷孕期間吸煙，其子代哮喘發病率更高[調整HR1.79(95%CI1.20～2.67)][26]。Den等[27]對6 007名兒童調查發現懷孕期間持續吸煙的母親，她們所生的兒童出現早期和持續性喘鳴的風險增加(OR1.24，95%CI1.01～1.52；OR1.48，95%CI1.13～1.95)及哮喘發生增高(OR1.65，95%CI1.07～2.55)。且最近的一項Meta分析報告，孕婦吸煙顯著增加了所有年齡組兒童的哮喘風險；分析發現，14項研究的合并比值比顯示2歲及以下兒童的喘鳴增加[OR1.41(95%CI1.19～1.67)]；2歲及以下兒童哮喘風險升高[OR1.85(95%CI1.35～2.53)]和5～18歲兒童哮喘風險顯著升高[OR1.23(95%CI1.12～1.36)][28]。

孕婦吸煙導致子代哮喘發病的風險增加，臨床已經得到證實，但具體作用機制目前尚不明確。一項動物研究顯示，懷孕期間母體煙霧暴露可增加子代氣道重塑，過敏性氣道炎癥和氣道高反應性[29]。Southam等[29]研究顯示乙酰膽堿反應性與氣道平滑肌增厚有關。然而在Elliot等[30]的一項研究中，來自煙霧暴露母豚鼠的后代乙酰膽堿氯化物反應性的增加與平滑肌面積增加無關，這可能與他們發現在豚鼠出生后21 d平滑肌層厚度尚未出現明顯變化有關。此外，Kabesch等[31]采用出生隊列研究發現子宮內煙霧暴露出生的后代發生c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase 2, JNK2)低甲基化，可使遲發性哮喘風險增加40%。

2. 呼吸道感染風險增加： 孕婦吸煙影響胎兒的肺部結構發育，致使出生后的子代呼吸道感染的機率增加[32]。有研究發現子宮內煙草暴露導致后代免疫功能受損，引起Th1與Th2反應失衡，增加了兒童呼吸道感染的易感性[33]。而且由于氣道和支氣管的保護機制受損，如黏液纖毛清除能力下降，增加了嬰兒對病原體的易感性[34]。Wongtrakool等[35]通過動物研究發現孕鼠尼古丁暴露可減弱新生小鼠肺泡巨噬細胞(alveolar macrophage, AM)吞噬功能，從而增加下呼吸道感染風險。最近的動物研究還發現，產前接觸煙霧暴露，致使其子代氣道炎癥因子增加[36]。母親吸煙的嬰兒在出生時，肺功能就已降低，這可能導致急性呼吸系統疾病，并發感染癥狀。Stevenson等[37]研究發現孕婦在懷孕期間吸煙會使兒童患細支氣管炎住院的風險大大增加。母親在妊娠期間主動吸煙與嬰兒發生毛細支氣管炎住院之間存在劑量依賴關系。這一結果表明，特別是在大量吸煙的母親，吸食香煙數量的減少可能會降低嬰兒住院風險。

胎兒肺對子宮內煙霧暴露非常敏感，且已證實尼古丁可穿過胎盤與胎兒肺中表達的煙堿乙酰膽堿受體相互作用。尼古丁可導致胎兒出生后肺功能持久性改變，并從后期的肺功能測定中用力呼氣流量的下降中得到證實。肺功能減少可引起兒童喘鳴及哮喘、呼吸道感染風險增加等。因此，母親吸煙不僅影響自身健康，同樣影響子代器官功能的發育，為了子代健康，孕婦更應遠離煙草。