左西孟旦治療慢性肺心病右心功能衰竭的療效分析

戚剛強 傅恩清 臧 宇

慢性肺源性心臟病(簡稱肺心病)是肺臟、胸廓疾病、肺血管疾病或呼吸調節功能障礙致肺組織結構和功能異常引起右心損害的一種心臟病。在中國人群中，肺心病是常見病、多發病，并且發病率隨著年齡增長而逐漸增加，約占心臟病40%的比例[1-2]。

肺心病的病理生理機制非常復雜，主要表現為肺動脈高壓和心臟病變兩個方面，肺動脈高壓是中心環節，心臟病變為最終歸宿[ 2-3]。慢性肺胸疾患會造成肺毛細血管床破壞，使血管床面積減少；氣流阻塞引起的缺氧和呼吸性酸中毒可致肺小動脈痙攣；慢性缺氧所致的繼發性紅細胞增多和血黏稠度增加；上述這些因素均可導致肺循環阻力增加、肺動脈高壓，右心負荷增加，發生右心室肥厚擴大；另外，呼吸道并發感染，缺氧加重或其他原因使肺動脈壓進一步增高而超過右心室所能承受的負擔時，右室舒張末期壓增高，右心室擴張加重，最終發展為肺心病。

肺心病在臨床藥物治療方面的要求高于其他類型心臟病的藥物治療，例如：β受體阻滯劑有發生氣道痙攣、加重缺氧可能性，而洋地黃制劑在酸中毒及電解質紊亂情況下發生中毒的機率較大，應謹慎用藥，這在一定程度上限制了肺心病臨床用藥。左西孟旦為鈣離子增敏劑，通過改變鈣離子結合信息傳遞而起作用，使鈣離子誘導的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白空間構型得以穩定，引起心肌收縮力增加，而心率、心肌耗氧無明顯變化，具有強力的擴血管作用，使心臟前負荷降低。此外，左西孟旦大劑量使用時具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌細胞內環磷酸腺苷濃度增高，發揮額外的正性肌力作用；而米力農同樣也是磷酸二酯酶抑制劑，有正性肌力作用和血管擴張作用，使心肌細胞內環磷酸腺苷濃度增高，細胞內鈣濃度增加，心肌收縮力加強，心排血量增加，并且米力農主要作用于小動脈，使其擴張，從而可降低心臟前、后負荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能。兩者均有類似作用，在臨床上均有廣泛應用，效果較洋地黃等正性肌力藥物明顯，且副作用小，但兩者效果仍有差異。我們選擇31例常規治療效果不明顯的肺心病患者，給予左西孟旦治療，對另外31例肺心病患者給予米力農治療后的效果進行比較，以期為肺心病患者臨床藥物治療方面提供依據。

資料與方法

一、一般資料

選自2011年3月至2015年12月，第四軍醫大學唐都醫院呼吸和危重醫學科收治的慢性肺源性心臟病Ⅳ級右心功能衰竭的患者62例，隨機分成左西孟旦、米力農兩組，每組31例。其中，米力農組男性21例(67.74%)，女性10例(32.26%)，平均年齡68.3歲；左西孟旦組男性15例(48.38%)；女性16例(51.62%)，平均年齡65.5歲。兩組患者除性別比例外，年齡、疾病構成差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入選標準：符合2013年中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南以及紐約心臟病學會(NYHA)制定的心功能衰竭(Ⅳ級)的標準，即患者不能從事任何體力活動，靜息狀態下也有心衰癥狀。排除標準：排除引起心功能衰竭的其他疾病，包括擴張型心肌病、冠心病、肥厚性心肌病、風濕性心臟病等。

二、治療方法

1. 所有患者均給予痰培養，并根據培養結果給予積極抗感染、深靜脈置管檢測中心靜脈壓，糾正水、電解質紊亂、局部或全身使用激素抗炎，同時給予解痙平喘，根據呼吸衰竭程度給予低流量吸氧、無創或有創呼吸機輔助通氣。在上述綜合治療的基礎上，給藥方法如下：①左西孟旦組：給予左西孟旦(中國，齊魯制藥有限公司，規格12.5 g/5 ml)，起始以12～24 μg/kg負荷劑量靜注10 min，而后以0.1 μg/(kg·min)的速度滴注；用藥30～60 min后，以患者的血壓等指標為依據，可調整滴注速度為0.2～0.5 μg/(kg·min)，24 h內的輸注完畢；根據情況，必要時4～7 d內可重復用藥1次; ②米力農組：給予米力農注射液(中國，朗天藥業有限公司，規格(5 mg/5 ml)20 μg/kg，緩慢靜推；繼之按3 μg/(kg·h)靜脈滴注維持，總量每24 h不超過0.77 mg/kg，5 d為1療程[4]。用藥5 d后觀察患者呼吸困難、水腫等癥狀變化，并復查BNP變化。BNP檢測方法：晨起空腹采集靜脈全血，采用美國Instrum entation Laboratory公司生產的ACL.200全自動生化分析儀及美國Instrum entation Laboratory公司原裝試劑盒檢驗。

2. 療效評定標準: 顯效：心功能改善2級，雙肺濕啰音基本消失，心室率減慢20%以上，尿量增加600 ml/h以上，水腫消退，血BNP明顯下降；有效：心功能改善1級，雙肺濕啰音明顯減少，心室率減慢大于10%，尿量400 ml/h，水腫減輕；無效：氣短水腫等無明顯變化，雙肺的濕性啰音仍持續存在。顯效+有效為總有效率。

3. 安全性評價: 安全性評價內容包括：不良事件發生率、生命體征、及肝腎功、電解質、心臟超聲等。

三、統計學方法

以SAS統計軟件進行資料統計分析，計量參數以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，兩組總有效率的比較采用考慮中心效應的CMH方法，所用統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者治療后療效觀察

左西孟旦組的患者，治療后1 d及5 d后血BNP分別下降300 pg/ml和380 pg/ml，而米力農組為269 pg/ml和326 pg/ml。左西孟旦組顯效21例(67.7%)，有效8例(25.8%)，無效2例(6.5%)，總有效率93.5%；米力農組顯效17例(54.8%)，有效9例(29.1%)，無效5例(16.1%)，總有效率83.9%；兩組療效觀察對比，左西孟旦組明顯優于米力農組(P<0.01)。

二、兩組患者不良反應比較

左西孟旦組患者治療后，3例出現血壓降低，未出現休克，經減慢滴注速度后血壓正常，未出現電解質紊亂等不良反應。米力農組出現2例心動過速，未經處理自行消失；與治療前比較兩組不良反應無統計學差異(P>0.05)。

討 論

慢性肺源性心臟病，簡稱肺心病，是指由肺部胸廓或肺動脈病變引起的肺循環阻力增高，導致肺動脈高壓和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病。常繼發于慢性支氣管、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、重癥肺結核、支氣管擴張、塵肺、間質性肺疾病、嚴重的胸廓畸形、肺栓塞，特發性肺動脈高壓等疾病，其中慢性支氣管、慢性阻塞性肺疾病是肺心病最主要的病因。慢性支氣管、慢性阻塞性肺疾病等基礎疾病造成組織缺氧，引起心排血量代償性增加，右心前負荷增加，同時肺動脈高壓形成，右心室后負荷增加、室壁張力增加，心肌耗氧量增加；急性發作時左室舒張期末壓力升高，加重肺動脈高壓和右心負荷，導致左室容量減少，出現左室射血分值下降。

肺心病合并心功能不全，臨床治療主要是針對其基礎疾病的治療，包括控制感染、改善缺氧、改善通氣等，對心衰的處理包括酌情選用利尿劑、強心藥物、血管擴張劑等治療，通過觀察患者氣短、全身水腫消退情況及觀察BNP等各項心衰指標，評價臨床治療效果、判斷疾病預后。其中BNP是重要的心衰標記物，有助于心衰治療效果的判斷及臨床處理，2014年中國心衰指南提出，心衰患者住院期間BNP水平下降≥20%，是評價臨床效果、判斷疾病預后的重要指標。正如我們觀察的結果：平均使用左西孟旦治療1 d、5 d后，患者的血BNP分別下降300 pg/ml和380 pg/ml，而米力農組為269 pg/ml和326 pg/ml；左西孟旦組總有效率為93.5%，米力農組總有效率為83.9%.目前在肺心病合并右心衰治療中，適應洋地黃制劑、米力農等正性肌力藥，但該類疾病常伴有缺氧、合并電解質紊亂，因此洋地黃需慎用[5-6]；米力農雖同樣有明顯療效，我們經對照發現差于左西孟旦，同時長期使用有增加患者死亡機率，故不建議常規使用[7-8]。傳統的正性肌力藥物包括洋地黃制劑、兒茶酚胺等，增加心肌細胞內環磷酸酰胺含量及鈣離子濃度，從而增加心肌收縮力，對心衰的短期血流動力學穩定有著很大幫助，長期使用此類藥物可致心肌耗氧量增加、再灌注心肌頓抑以及惡性心律失常的發生率增加；肺部感染及全身缺氧狀態下，導致細胞損傷和細胞死亡，易誘發心律失常，患者耐受性差，效果不佳，尤其合并頑固性心衰患者，常規治療效果差，死亡率較高。

在酸血癥的環境中、心肌頓抑和慢性心力衰竭條件下傳統正性肌力藥物效果差甚至無效，左西孟旦作為Ⅱ型鈣增敏劑，有一種相對于傳統正性肌力藥物不同的雙重模式；在不需要提高細胞內鈣離子濃度的基礎上，能夠擴張外周血管和冠狀動脈；在不增加心肌耗氧量和不影響心肌舒張功能前提下，降低惡性心律失常等風險。目前，公認的左西孟旦的作用機制有：①鈣離子敏感作用，能夠增加心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性，從而增加心肌收縮力，但不影響心肌舒張功能，且可改善心臟舒張功能；②抑制磷酸二酯酶；③擴張血管作用，通過激活ATP酶敏感性，促進鉀離子通道開放而發揮作用；④抗炎、抗氧化、抗心肌細胞凋亡；⑤促進NO的合成不增加心肌氧耗[9-10]。

左西孟旦通過增加心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性而增強心肌收縮力，降低心律失常的發病率；有擴血管作用，使心臟的前后負荷降低，減輕肺淤血等程度，緩解呼吸困難癥狀；同時使線粒體內膜對K+的通透性增強，膜去極化，可抵抗心肌缺血的損傷，預防心肌細胞的重構。研究發現左西孟旦可顯著增加右心功能衰竭患者三尖瓣側環的收縮峰值，而收縮期肺動脈壓則顯著下降，能顯著增加患者右心室的射血分值[11-14]，對肺心病右心衰有顯著改善。

慢性心功能衰竭能導致心肌細胞出現不同程度的損傷，機體可釋放多種細胞因子進入血液，通過測定其水平可客觀評估患者心肌細胞受損狀態，其中cTNT直接參與心肌收縮過程，在心肌損傷幾小時內其水平可顯著增高，且其濃度與嚴重程度呈正相關，而左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白(cTNC)的N區結合因而對cTNT與cTNI之間的鈣離子相互起到穩定作用，使鈣離子所需的心肌纖維蛋白的空間構型得以穩定，從而使心肌收縮力增強，保護心肌功能，抑制cTNT的過度表達[15]。左西孟旦以鈣離子依賴方式與cTNT結合，提高心肌纖維對鈣離子的敏感性，增加心肌收縮力，而不改變細胞內鈣離子濃度和增加心肌耗氧量。這樣既不增加室性心律失常的發生，也不增加心肌耗氧量[16-17]。

研究還發現心肌缺血，同多巴胺作用相似，會導致左心收縮功能衰竭；但左西孟旦能更為顯著改善患者左心房的主動和被動排空，減少左心室充盈受限，改善晚期左心室收縮性心功能衰竭患者的左心室收縮功能及舒張功能；提示左西孟旦不僅能增加左心室收縮功能，還可以改善左心室充盈及舒張功能，較其他傳統正性肌力藥物有更多的血流動力學的益處。

綜上所述，左西孟旦安全性較好，值得推薦，有望在將來替代傳統正性肌力藥物，成為治療失代償性心力衰竭治療中的一個重要組成部分。