糖尿病心肌病發病機制及診斷

陳俊毓 吳鏗

（廣東醫科大學附屬醫院心血管內科 廣東 湛江 524000）

根據心臟結構及功能狀態，DCM可分為三期：(1)亞臨床狀態，主要為高糖環境下細胞結構的受損；(2)心臟結構變化加重，表現為心肌順應性降低和舒張功能紊亂；(3)心臟結構變化進一步加重，出現心室質量增加、動脈僵硬度升高等全心功能衰竭[5]。目前研究認為，DCM的發病機制可能與糖脂及電解質代謝異常、氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、微血管病變、心肌纖維化、自主神經病變有關。

1.糖脂及電解質代謝異常

1.1 糖代謝異常

有研究顯示：每升高1%糖化血紅蛋白(Hbac1)，患心力衰竭的風險就增加8%，基線空腹血糖每增加18 mg/dl，在平均2.4年的隨訪時間內，因心力衰竭住院的風險就會有統計學意義的增加[6,7]。高血糖可直接引起微血管及心肌病變并誘導冠狀動脈等血管形成粥樣硬化，導致心肌細胞收縮力下降及舒張功能障礙[8]。

1.2 脂肪代謝異常

糖尿病狀態下肝臟釋放脂蛋白酶增多，可激化脂蛋白三酰甘油分解，心肌細胞游離脂肪增加[9],游離脂肪酸的大量代謝導致中間產物的蓄積，影響線粒體功能[10]，

1.3 胰島素抵抗

一項針對收縮和舒張功能障礙的研究顯示，經過胰島素治療的1型糖尿病患者與2型糖尿病對比，左室功能障礙的改變更小，其保護機制可能與胰島素的治療效果及胰島素抵抗有關[11]。由于胰島素相對不足，葡萄糖轉運體(GLUT-1/4)數量減少和活性下降及丙酮酸氧化減少，導致細胞能量代謝紊亂使心肌細胞肥厚、纖維化[12]。同時在高胰島素血癥和胰島素抵抗的情況下葡萄糖利用受限，使心肌能量代謝進一步依賴脂肪酸氧化。可見糖脂代謝紊亂與胰島素抵抗的機制相互交叉，形成惡性循環加重心肌細胞能量代謝紊亂、微血管及心肌病變。

1.4 鈣離子代謝

糖尿病環境中，心肌細胞中Ca2+-ATP 酶功能或表達的改變直接造成心肌收縮功能障礙[13]。肌膜上 Na+- K+-ATP 酶減少導致心肌細胞鈣內流增加，心肌細胞內處于高鈣狀態，動作電位周期延長，導致心肌舒張功能障礙[14]。

2.氧化應激

ROS的主要來源是線粒體，疾病狀態下也可由一系列其他來源產生。當活性氧的產生超過了抗氧化防御物對其降解的影響時，就會產生氧化應激。氧化還原信號通過與多種轉錄因子的相互作用，影響生長相關基因的表達，進而影響收縮功能[15]。ROS還與NO直接反應形成過亞硝酸根，從而使NO失去血管舒張作用，破壞血管穩態。

3.腎素-血管緊張素-醛固酮系統

在糖尿病環境下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）被激活，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）被更多的生成并和醛固酮通過增加膠原的積累和促進成纖維細胞增殖而誘導心肌纖維化，從而降低了心室順應性[16-18]。

4.心肌微血管病變

高血糖導致的微血管損傷主要與線粒體電子傳遞鏈過氧化物產生過量引起的氧化應激有關，血管內皮細胞和血管平滑肌細胞損傷是糖尿病患者血管發生病理改變的關鍵[19]。高血糖可通過內皮細胞促進血管收縮素的合成和蛋白激酶c（PKC）的活化。PKC是一種細胞內信號分子，在糖尿病中被激活后可導致內皮功能障礙和內皮依賴性舒張功能受損[20]，這些缺陷可能與AGEs失活NO、增加自由基生成有關[21]。

5.心肌纖維化

高血糖環境下，心肌成纖維細胞活化、增殖，使胞間膠原增加，進而與葡萄糖相互作用形成沉積物質，使心肌僵硬度增加，順應性下降，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活會刺激成纖維細胞進一步增殖和轉化導致心肌纖維化。心肌間質纖維化是終末期心力衰竭患者死亡的主要因[22]。

6.自主神經病變

自主神經系統的受損包括交感神經和迷走神經系統，兩者可單獨或同時受累[23]。在高糖環境下，β1-腎上腺素能受體過度表達，心肌兒茶酚胺儲備減少導致靜息心率增加，心肌耗氧量增加，導致心肌慢性缺血缺氧、心室充盈時間縮短，心室搏出量減少，心臟射血分數降低[24]。Dinh等研究發現，迷走神經受損導致交感神經張力及反應性相對增強，腎素-血管緊張素系統激活使心率增快、外周血管收縮，從而引起舒張功能不全[25]。

7.糖尿病心肌病的診斷

1997年錢宗薇等提出DCM診斷標準：(1)確診為糖尿病，病程≥ 5年；(2)心臟擴大,心力衰竭、房性或室性奔馬律,心絞痛和心律失常；(3)經放射性核素和磁共振成像檢查顯示心肌病；(4)除外其他原因的心肌病和心臟病；(5)無大冠狀動脈病變或存在心肌內小冠狀動脈和廣泛微血管病變[26]。2002年Bell等提出新的DCM診斷標準：(1)已確診糖尿病的患者出現心衰；(2)無心臟擴大但存在舒張功能障礙或心臟擴大伴收縮功能障礙；(3)心內膜心肌活檢示心肌微血管病變及糖原染色(PAS染色)陽性；(4)其他微血管病變表現；(5)不能用高血壓病、冠心病、心臟瓣膜病及其他疾病來解釋的心肌疾病[27]。比較兩次DCM診斷標準不難發現，診斷DCM重點主要是檢測心肌異常及排除其他常見心肌病。臨床診斷可以從癥狀、心電圖、彩超為中心，磁共振、CT、心肌活檢等為輔助提供診斷依據。

7.1 臨床癥狀

以倦怠為首發癥狀，逐漸出現心悸、勞力性呼吸困難等心力衰竭及心肌缺血癥狀。

7.2 心電圖

有報道認為心律失常是 DCM 的一個較早期表現[28]。趙淑靜等[29]研究發現，2型糖尿病患者纖維蛋白（原）降解產物（FDP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高可誘發心肌病變，進而對心肌電造成影響。張中亞等在糖尿病家兔實驗中[30]證明，心電有效不應期（ERP）的延長及糖尿病心肌病出現的心臟電重構可導致室性心律失常、心率減慢，QT 間期顯著延長和ST-T改變等表現。詹正學等[31]研究結果顯示，糖尿病心律失常發生率為 25.6%，主要表現為竇性心動過速，ST-T 的改變，QT 間期延長。

7.3 超聲心動圖

超聲心動圖是臨床首選的輔助診斷手段，有無創、經濟、安全的優勢，能直觀提示心臟舒縮功能的異常，提供目前DCM診斷條件所需的重要指標。Faden等[32]研究顯示二維超聲聯合組織多普勒超聲檢查可檢測出60%以上糖尿病患者早期無癥狀心室收縮或舒張功能異常。超聲心動圖提示糖尿病心肌病患者的舒張期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)升高；左心室射血時間(LVEF)、二尖瓣口血流峰值速度E下降；心肌工作指數(MPI)或稱Tei指標升高[33]。近年來，多項新興熱門的超聲技術的應用為評估心臟結構與功能提供的新手段。其中，脈沖組織-多普勒(PW-TDI)直觀反映DCM 心臟早期舒張功能改變，可用于早期亞臨床階段DCM 的臨床診斷[34]。斑點追蹤技術(STE)通過計算機圖像處理對心肌超聲波斑點進行追蹤，用于評價左心室局部和整體功能；心肌背向散射積分(IBS)技術可判斷心肌纖維化程度；實時心肌造影超聲心動圖（RTMCE）可評價2型糖尿病早期心肌灌注的情況；定量組織速度顯像(QTVI)技可以評價心內膜下心肌長軸方向的收縮和舒張功能[35]。

8.其他輔助檢查手段

8.1 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）

CMR能評估心室重構情況，從心肌功能和形態學成像，甚至到灌注、能量代謝和纖維化的檢測定位病變心肌，輔助評估心臟收縮及舒張功能。其中心肌延遲強化（LGE）、心肌細胞外體積分數（ECV）可以對糖尿病患者心肌纖維化進行評估。

8.2 多層螺旋CT

CT可以顯示心臟的形態及結構，通過后處理技術可以得出準確的心功能指數。心肌灌注透壁指數（TRP）、雙能量CT（DECT）可以評估心肌血液循環及心肌纖維化。

8.3 心內膜組織活檢術

DCM 從病理上特異性并不高，但可以作為一種重要的輔助檢查手段。DCM病理可見心肌肥大、心肌細胞凋亡和（或）壞死、間質膠原蛋白沉積、間質纖維化、毛細血管內皮改變和毛細血管基底層增厚[36-37]。

8.4 正電子成像術(Positron emission tomogra-Phy，PET)

PET 可以檢測出糖尿病心肌病心肌組織中異常的脂肪酸代謝過程[38]。

9.小結

從目前對DCM的發病機制的研究來看，DCM的心肌損傷可能從發病的更早期即高糖環境下，即開始出現并續貫整個疾病的發展。多項研究[39-43]也證實，加強血糖控制（胰島素治療）是可以改善糖尿病心肌病的心臟功能，同時提示糖尿病心肌病在早期階段是可逆的。在臨床工作的實際開展中，不乏長期的糖耐量異常或血糖控制欠佳的患者，合并心律失常同時有心力衰竭、輕度高血壓病、冠脈粥樣硬化。這類患者心律失常及心力衰竭的病因歸咎于已知的高血壓病或者冠脈粥樣硬化未免過于片面。值得思考的是，糖尿病甚至是糖耐量異常及血糖控制欠佳導致心肌損傷從而誘發心律失常，是不是比考慮由輕度高血壓病或者冠狀動脈粥樣硬化所致更合理一些。目前臨床上明確診斷DCM的難度大，應該放寬DCM診斷標準，加強對糖尿病早期甚至空腹血糖調節受損（IFG）及糖耐量減低（IGT）的干預，形成早期加強血糖控制的理念，同時進一步研究DCM的特異性診斷標志物為診斷DCM提供更簡易可行的診斷依據是未來的研究重點。