2018年國際急性胰腺炎研究進展

鄭西 何文華 呂農華

南昌大學第一附屬醫院消化內科，南昌 330006

【提要】 21世紀以來，隨著基礎研究與臨床實踐的不斷進步，急性胰腺炎(AP)診斷與治療水平顯著提高，國內外AP指南不斷更新。本文結合2018年的AP相關的最新臨床研究進行總結，得出經驗教訓，以便給臨床醫師就AP診治過程提供經驗和建議。

急性胰腺炎(AP)是常見消化系統疾病，其中重癥急性胰腺炎仍是臨床診治的一大難點。通過搜索2018年發表在具有國際影響力雜志上的重要文獻，總結并歸納了2018年在國際領域取得的重要進展，主要包括美國的AP總體發病率逐漸降低，但高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP)患者人數有所增加；AP活動度評分得到進一步驗證；發現新的預測AP嚴重程度的標志物及新的治療AP藥物；感染性壞死性胰腺炎(infected pancreatic necrosis, IPN)患者經內鏡的微創升階梯治療具有成本低、并發癥少的優勢，逐漸在推廣；ERCP術后胰腺炎對患者生活質量具有長期不良影響。

一、HTGP的患病率升高

美國成人AP的發病率從2007年的123.7/100 000人減少到2014年的111.2/100 000人，可能與膽結石、酒精、吸煙的控制和AP管理逐漸改善有關[1]，然而HTGP的發病率升高9.2%，尤其是TG水平≥2 000 mg/dl(111 mmol/L)的HTGP患者發病率增加[2]。研究顯示輕中度HTGP患者與肥胖、糖尿病等心血管危險因素相關，而重度或極重度HTGP患者與心血管危險因素無明顯相關性[3]。AP的30 d再入院率可達16.2%，其原因主要是復發性胰腺炎(41.5%)，故管理復發性胰腺炎可降低AP再次入院率[4]。丹麥一項基于全國性匹配的隊列研究長期隨訪了AP患者后續病情的進展情況，發現AP患者有發生胰腺癌的風險，其中2年和5年絕對風險分別為0.70%(95%CI0.62%～0.78%)和0.87%(95%CI0.78%～0.97%)[5]。管理AP發病原因及相關危險因素可逐漸降低AP發病率，但HTGP發病率仍逐漸升高，需進一步加強健康教育，提倡低脂飲食，控制體重，從而降低AP發病率。

二、AP活動度評估得到驗證

準確評估AP嚴重程度和臨床預后對AP治療至關重要。早期器官衰竭不會增加AP患者病死率，但持續器官功能衰竭可導致AP病程進展[6]。一組國際專家近年開發了AP活動評分系統(pancreatitis activity scoring system，PASS)，其主要包括五大參數：器官衰竭、食物耐受性、全身炎癥反應綜合征、腹痛、靜脈注射嗎啡用量。在基于大樣本前瞻性隊列研究中驗證了PASS評分與AP患者臨床預后的相關性，并確定PASS評分在出入院時的特定閾值，促使PASS評分系統應用于臨床[7]。最近一項新型多因素預測模型的研究報道了PASS評分在入院24 h內預測AP病死率風險的準確性高于APACHEⅡ和序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)[8]。

目前對于預測AP嚴重程度的系統評分和生物學標志物不斷涌出，2018年報道的有一定預測AP嚴重程度價值的新型生物學標志物有載脂蛋白B與A-I(apoB/A-I)的比值[9]、血清游離甲狀腺素[10]、脂肪酸結合蛋白(i-FABP)[11]等。這些對于AP的早期診斷與分類管理極為重要，但仍需多中心、前瞻性、大樣本的研究驗證其預測和診斷價值。尋找敏感度高、特異性好的生物學標志物是未來AP研究的重要方向。

三、降脂藥物可改善HTGP臨床預后

嚴重高三酰甘油血癥是成年患者發生AP風險增加的重要因素，他丁類藥物[12]和Ω-3脂肪酸[13]均可有效降低血三酰甘油，減少AP病死率風險，改善HTGP臨床預后。Sliwinska-Mosson等[ 14]的一項橫斷面研究發現生長抑素可以通過降低胰腺促炎因子分泌來拮抗IL-6的促炎作用，進而減輕AP炎癥反應。一項回顧性研究報道蛋白酶抑制劑(烏司他丁)可以改善重癥急性胰腺炎患者的臨床預后[15]。盡管目前研究藥物較多，但能通過隨機對照試驗研究證明且有效的針對性藥物卻很少，還需進一步探索有效的AP治療藥物。

四、多粘菌素和替加環素耐藥可作為最后選擇

國際AP管理指南建議抗生素僅用于感染并發癥，對于重癥胰腺炎和胰腺壞死不推薦預防性使用抗生素[16]。一項大樣本調查研究發現AP中不恰當使用抗生素很常見[17]，這對于臨床醫師的AP管理和多重耐藥菌的泛濫造成嚴重負擔。AP患者抗生素使用仍然存在爭議。一項回顧性研究發現包裹性胰腺壞死(walled-off pancreatic necrosis, WON)經雙通道引流后長期使用抗生素容易繼發感染[18]。Moka等[19]探討了AP患者胰腺和胰腺外微生物菌以及AP患者對抗生素的敏感性，發現最常見的細菌為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。而感染多重耐藥菌和真菌可使患者住院時間延長并增加病死率風險，多粘菌素和替加環素耐藥率偏低，可作為抗生素最后的選擇。

五、金屬支架引流優于塑料支架

有癥狀的WON常常需要內鏡透壁引流和(或)行壞死組織清創術，但對于引流支架的最佳選擇仍存在極大的爭議。一項回顧性對照研究比較了金屬支架和塑料支架引流WON的效果。結果發現金屬支架雖然增加了支架的遷移率，但可以減少重復壞死組織清創術的需要和干預相關出血的風險[20]。薈萃分析證實了金屬支架可減少穿孔、出血、梗阻等并發癥，其引流效果優于塑料支架[21]。2018歐洲消化內鏡協會(ESGE)指南推薦在4周內移除經胃透壁金屬支架以防止支架相關不良反應，但對胰管中斷綜合征患者建議長期留置雙豬尾塑料支架[22]。

六、內鏡微創優于外科治療

采用微創升階梯治療IPN優于傳統外科剖腹手術，可明顯降低AP病死率和縮短住院時間[23-24]。微創升階梯已成為IPN的標準治療方法，指南建議IPN患者壞死性胰腺炎在病程4周后行引流和(或)清創引流。但一項研究認為對于存在感染和器官功能衰竭患者，應考慮早期(<4周)內鏡引流和(或)壞死組織清創術[25]。發表在《Lancet》雜志上的一項多中心研究[26]和發表在《Gastroenterology》雜志的一組隨機對照試驗[27]均比較了內鏡透壁引流升階梯微創方法和視頻輔助經皮腹膜后外科微創清創方式治療IPN的臨床預后，并得出一致結論，即內鏡升階梯方法顯著降低住院費用和縮短住院時間，可提高AP患者生活質量。一項長期隨訪研究跟蹤調查了行微創升階梯治療和外科剖腹手術的IPN患者，結果發現升階梯組病死率低于剖腹手術組(44%vs73%,P=0.005)，發生切口疝、胰腺外分泌功能不全或內分泌功能不全等并發癥發生率也顯著降低[28]。微創升階梯治療AP已在很大程度上改善了AP病死率，內鏡微創升階梯治療更進一步改善AP患者的臨床預后，提高生活質量，已逐漸成為AP治療優勢。

七、ERCP術后胰腺炎對患者生活質量具有長期不良影響

輕癥急性膽源性胰腺炎患者住院期間行膽囊切除術逐漸得到公認。一項針對膽源性胰腺炎患者在住院期間行膽囊切除術的隨機對照試驗發現，僅約15%的患者在膽囊切除術后出現腹痛，很少再次住院治療[29]。ERCP術后常常出現胰腺炎等并發癥，一項大樣本的回顧性研究發現大麻與ERCP術后胰腺炎發生率增加相關，但大麻在降低患者住院成本和縮短住院時間方面起著重要作用[30]。ESGE指南上推薦伴有膽管炎的膽源性胰腺炎患者進行緊急ERCP的時間不統一，ERCP時間的早晚(<24 h與24～72 h)與膽管炎和無膽管炎的膽管阻塞患者住院時間或手術相關并發癥的差異無統計學意義[31]，然而ERCP術后胰腺炎對患者的健康相關生活質量、性能狀態和工作能力有長期影響[32]，同時也會損害胰腺內外分泌功能[33]。不管是膽源性胰腺炎或需行ERCP患者應該嚴格掌握禁忌證和適應證，減少ERCP術后胰腺炎的發生，提高AP管理。

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