炎癥性腸病合并胰腺病變的研究進展

賈文秀 李輝 張曉嵐

河北醫科大學第二醫院消化內科，石家莊 050035

【提要】 炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，是一組病因尚不明確的腸道疾病，其病變不僅累及腸道，還可出現腸外表現。與普通人群相比，IBD的胰腺疾病發病率升高，可并發急性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺外分泌功能不全以及實驗室胰酶異常等，早期識別及治療有利于IBD的診治并提高患者的生活質量。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克羅恩病(Crohn′s disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)，是一組慢性非特異性腸道炎性疾病。目前認為腸黏膜免疫異常、持續腸道感染、遺傳和環境等因素共同參與IBD的發生和發展，其病變不僅局限于腸道，同時可累及全身多個臟器，為診斷及治療帶來困難。IBD腸外表現的發生率為6%～47%[1]，2015年歐洲循證共識更是指出其發病率近乎50%[2]，其中，CD患者比UC患者更易出現腸外表現。針對國人的一項調查顯示IBD患者腸外表現最常見的是關節炎(9.3%)、黏膜皮膚病變(7.9%)及眼部疾病(2.0%)[3]。胰腺疾病和異常在IBD患者中主要包括急性胰腺炎(AP)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、慢性胰腺炎(CP)以及無癥狀的影像學異常和無癥狀的胰酶升高，為患者帶來沉重的經濟負擔。

一、IBD與胰腺疾病的相關性

IBD有發展為胰腺炎的風險，胰腺炎可以是IBD的腸外表現，也可以與自身免疫性相關或由藥物誘導。最初報道IBD與胰腺之間的關聯可追溯到1950年，Ball等[4]發表了一項對86例UC患者的尸檢研究結果，其中胰腺大體病變占14%，組織學病變占53%；同樣對39例CD患者進行的尸檢研究顯示，38%患者出現胰腺纖維化[5]。丹麥一項為期16年的全國性隨訪研究顯示，CD和UC患者的AP風險均升高，發病率分別為4.3%和2.1%[6]。臺灣的一項基于人群的隊列研究中，IBD患者的AP總發病率較一般人群高3.56倍[7]。2015年歐洲循證共識指出AP的發病率在CD患者中較普通人群提高了4倍，在UC患者中提高了1.5～2.0倍。此外在7%的IBD患者中發現無癥狀的脂肪酶升高[2]。故IBD患者胰腺疾病風險增加，正確識別不同胰腺疾病，對診斷治療至關重要。

1．IBD與AP：AP是最常見的IBD相關胰腺疾病，成人UC患者的發病率為1.2%，CD患者為3.1%，分別為一般人群的2.1和4.3倍[8]，同樣，IBD是兒童AP最重要的原因之一[9]。IBD并發AP的臨床表現和病程與普通人群一致。膽結石和藥物是IBD中AP最常見的原因[10]。CD患者膽結石發生風險高于UC患者，故其膽源性胰腺炎發生概率較高。文獻報道，普通人群中膽石癥的發生率為10%，而CD患者膽石癥的發生率為13%～34%[11]。CD的許多獨立參數與膽石癥發展有關，包括回結腸CD、病程>15年、回腸切除范圍>30 cm、住院時間長、住院次數>3次、多次全胃腸外營養治療、手術和臨床復發頻率>3次等。膽結石主要由回腸中膽汁鹽吸收不良引起，干擾腸肝循環，導致膽汁膽紅素水平升高和膽石癥發生。此外，全胃腸外營養和長期禁食使膽囊排空減少，導致膽結石和膽汁淤泥的形成。同樣，十二指腸部位CD可能由于壺腹部炎癥或十二指腸反流導致胰管內壓力增高而致胰腺炎。十二指腸瘺引起的胰腺炎是CD極為罕見的并發癥[12]。此外，原發性硬化性膽管炎由于膽總管和胰管的遠端部分狹窄，可能導致膽汁和泥沙進入胰管，從而誘發胰腺炎。ERCP、氣囊小腸鏡檢查、高鈣血癥和高三酰甘油血癥、飲酒等也可誘發胰腺炎的發生[13]。

明確AP發病原因后，可繼續IBD治療，但需嚴密觀察臨床癥狀。診斷明確的AP，可采用常規治療方法，若演變為重癥，則需進行治療方案調整。

2．IBD與AIP：IBD相關的AIP較為罕見，IBD-AIP預后差、疾病嚴重程度更高。AIP在臨床上常表現為無痛梗阻性黃疸或AP，伴或不伴胰腺腫塊，組織學上表現為淋巴細胞浸潤和纖維化。該病可分為AIP 1型和AIP 2型，但兩種亞型之間存在顯著差異。1型AIP屬于IgG4相關疾病，涉及膽管、腎或淋巴結等器官，而2型AIP多表現為AP。IBD-AIP可見于CD患者，但與UC顯著相關[14]。在一項對IBD合并AIP患者的多中心回顧性分析中，發現大多數患者為2型AIP，其中2/3為UC患者，通常伴有直腸炎，1/3為CD患者[15]。Roque等[16]發現大多數IBD-AIP患者為潰瘍性結腸炎的年輕男性，通常是廣泛型，并且在所有CD病例中，都涉及結腸。影像學以及血清學標志物對AIP-IBD的診斷沒有幫助。IBD-AIP患者較單純IBD患者家族史少，但結腸手術切除率增加。Lorenzo等[15]研究表明UC-AIP患者結腸切除術(OR=2.9)和直腸部位病變(OR=7.1)的風險更高；而在CD-AIP患者中肛周疾病、狹窄和穿透病變更少。

3．IBD與CP：IBD和CP之間的關聯僅有少數研究。一項來自臺灣的人群隊列研究顯示，CP患者的IBD發生率較一般人群高10.3倍；此外，CP患者發生CD(HR=12.9)的風險高于UC(HR=6.3)[17]。但另一項IBD病合并胰腺病變的單中心分析顯示UC與各類胰腺病變特別是與CP和胰腺癌的關系較CD更為密切[18]。CP的特征在于胰腺的慢性纖維化引起組織不可逆的損傷和內外分泌功能的損害。CP的臨床表現多種多樣，包括腹痛、糖尿病、脂肪瀉和吸收不良等，但IBD患者由于CP引起的疼痛很少見；相反，胰腺外分泌功能不全和胰管異常更為常見[2]。IBD并發CP的病理特征為胰管異常，有時可形成假瘤，多數情況下并沒有實質性鈣化。通過ERCP或MRCP可對CP進行評估，諸如膽總管阻塞、膽管不規則擴張、管道充盈缺損等病理改變，在CD和UC患者中分別占8%和16%[2]。同樣，內鏡超聲(EUS)對診斷胰腺疾病也較為敏感。此外，一項來自韓國的研究顯示女性CD患者患胰腺癌風險顯著增加[19]，故提高IBD合并胰腺疾病的診斷，有助于監測胰腺癌變。

二、IBD治療誘發胰腺炎的藥物

藥源性胰腺炎需要在AP診斷的基礎上增加3條額外標準：(1)服藥時間和AP出現的時間順序一致；(2)停藥后癥狀停止；(3)再次應用該藥物導致AP復發?，F有研究發現，大多數用于治療IBD的藥物可能與胰腺炎發病風險增加有關。通常在治療的最初幾周內出現，一般臨床表現較輕，一旦藥物停用，很快就會痊愈。

1．硫唑嘌呤：在治療IBD的藥物中，硫唑嘌呤是最常見的可誘發AP的藥物，但與其使用劑量無關，報道顯示其發病率為3%～4%[20]，通常發生在治療后的3～4周內[21]，一般病程較輕，停藥后臨床癥狀即可改善。與UC比較，CD患者服用硫唑嘌呤后胰腺炎風險更高[16]。攜帶HLA-DQA1×02：01-HLADRB1×07:01單倍型的患者在給予唑硫嘌呤后更容易發生胰腺炎[2]。女性IBD患者患AP風險較男性高出3.4倍[16]。吸煙是硫唑嘌呤誘發AP的重要危險因素(吸煙者比非吸煙者OR=3.24)[22]。在IBD患者中，B型血患者與硫唑嘌呤誘導的AP相關[23]。谷胱甘肽S-轉移酶M1的基因分型似乎可以預測使用硫唑嘌呤治療的IBD患者的臨床變化[24]。

2．5-氨基水楊酸類藥物：5-氨基水楊酸(5-amino salicylic acid, 5-ASA)類藥物包括柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪和美沙拉嗪。國外文獻有5-ASA引發胰腺炎的個案報道，大多數情況下，5-ASA誘導的胰腺炎病程輕微，偶有嚴重壞死性胰腺炎的病例[25]。根據英國藥品安全委員會報告的疑似嚴重不良反應的分析，美沙拉嗪的AP風險比柳氮磺胺吡啶高7倍[26]。此外，5-ASA直腸灌腸給藥后也可誘發AP[27]。美沙拉嗪誘導的AP可能在服藥后2 d至2年發生，大多數病例發生在6周內；通常在停服美沙拉嗪后4 d內臨床癥狀改善[20]。但也有文獻報道5-ASA與胰腺炎的發生沒有直接聯系[28]。

3．生物制劑：藥物誘導的AP是生物制劑較為罕見的不良反應[29]。此外，一項研究表明應用硫唑嘌呤單藥和聯合TNF-α抑制劑比較，聯合治療組胰腺炎的發生率低(OR=0.04；95%CI=0.01～0.12)，并且利于誘導緩解[30]。同樣，應用美沙拉秦單藥和聯合TNF-α抑制劑比較，聯合治療組胰腺炎的發生率低(OR=0.08；95%CI=0.04～0.14)。故聯合使用TNF-α抑制劑可能會降低IBD患者發生胰腺炎的風險[31]。

臨床上若發現符合藥物性AP診斷標準，應立即停藥，按照AP治療規范，嚴密觀察病情變化。AP的管理包括早期積極的液體復蘇，糾正電解質紊亂，給予腸內營養等。一項薈萃分析顯示，皮質類固醇治療可改善重癥AP患者的預后，因此皮質類固醇可用于IBD并發AP的患者[32]。

三、總結

IBD是一種可累及全身多臟器的系統性疾病，胰腺并發癥是IBD患者并不常見的腸外表現，但IBD患者并發AP或CP的風險較普通人群增加，其常有腹痛癥狀及胰酶非特異性升高。提高對IBD患者胰腺疾病的認識，及時鑒別胰腺疾病，不僅有助于提高綜合診療能力，對患者的治療及轉歸也至關重要。

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