年輕宮頸癌放療中保留卵巢功能的研究進展

程曉龍 劉吉平

（浙江省腫瘤醫院放射物理室 浙江 杭州 310022）

宮頸癌是世界范圍內女性最常見的第三大腫瘤，78%的病例發生于發展中國家，我國每年新發病例占全世界新增發病例的28.8%。年輕婦女宮頸癌的發生率有逐年增加的趨勢，患者治療后將有較長的生存期。放療為宮頸癌的主要治療手段之一，卵巢為放療極度敏感器官，較低劑量即可引起卵巢功能不可逆性衰竭從而導致提早進入絕經期，引起一系列代謝、精神異常等并發癥，生存質量嚴重下降。年輕宮頸癌患者放療中如何保留卵巢功能已成為近年研究的熱點。

1.年輕宮頸癌放療中保留卵巢功能的必要性及可行性

我國婦女目前平均絕經年齡為49.9歲，對于小于40歲的年輕宮頸癌患者在根治術時保留卵巢，有可能讓其維持較長時間的卵巢內分泌功能。Mc Call[1]追蹤9年宮頸癌行保留卵巢患者，發現這些患者的骨質疏松、冠心病等發病率明顯低于切除患者。宮頸癌并非激素依賴性腫瘤，研究表明[2]，在治療宮頸癌且輔助盆腔及后裝放療時，保護卵巢功能不僅能避免治療后出現更年期癥狀及心血管系統、神經系統、泌尿系統以及基礎代謝的變化所致的不適癥狀，還可避免因E1/E2比例失調帶來宮頸癌復發的風險。研究表明早期宮頸癌轉移到卵巢的概率非常低，特別是宮頸鱗癌，腺癌概率稍高，因此在宮頸鱗癌根治術中保留卵巢功能是安全可行的[3]。

2.卵巢功能的臨床檢測方法

國內外對于卵巢功能的監測方法基本一致：放射免疫法，陰道側壁細胞刮片法，B超影像學法和臨床癥狀法。實際應用最廣泛方法如下：先用圍絕經期綜合征量表了解患者出現圍絕經期癥狀情況，再通過放射免疫法測定血清促卵泡生成素(FSH)，雌二醇(E2)，黃體生成素(LH)水平。患者沒有出現圍絕經期癥狀，血中FSH＜10mIU/mL為卵巢功能正常；出現圍絕經癥狀，血中FSH值＞10mIU/mL為功能下降。FSH＞40mIU/mL、E2＜20pg/mL為功能喪失。

3.卵巢功能與接受劑量的關系

卵巢對射線非常敏感，在體外實驗中，電離輻射可以直接導致卵泡細胞DNA損傷，一次照射2Gy可以損傷約50%的卵泡細胞[4]。Husseinzadeh N等[5]發現卵巢接受一次4Gy的照射或10天分次照射15Gy將會導致卵巢功能衰竭。Wallace WH等[6]的研究發現單次劑量超過8Gy，或分割劑量超過15Gy可造成卵巢功能永久性喪失，劑量＜1.5Gy對卵巢功能影響較小。卵巢接受1.5Gy～8Gy的劑量，其功能的保留則取決于患者年齡。Wallace WH后續的研究發現，雙側卵巢移位后接受＜5Gy的照射劑量后約64%的病人卵巢功能可以保留[6]。Chemaitilly W等[7]有研究兒童接受10Gy～20Gy，成人接受4Gy～6Gy會導致卵巢功能永久性喪失。

放療導致卵巢功能損傷程度及持續時間不僅與放療劑量和方式有關，還依賴于患者年齡。40歲以下的婦女對放射線敏感性相對較低，約20Gy劑量可導致卵巢功能永久喪失，而超過40歲的婦女6Gy的射線即可導致卵巢功能衰竭[6]，建議小于40歲的年輕婦女考慮放療時卵巢功能的保護。Wallace等[6]通過對放療后卵巢衰竭病例的研究，利用Faddy-Gosden模型預測不同年齡患者的有效致死劑量(ESD)，ESD隨著年齡的增長而降低。ESD出生時為20.3Gy，10歲時為18.4Gy，20歲時為16.5Gy，30歲時為14.3Gy，但并未被臨床研究所證實。

4.保留卵巢功能的放療計劃設計

宮頸癌根治術中行卵巢移位術，將卵巢移出盆腔放療野從而減少卵巢組織的放療劑量，是放療保護卵巢功能的必要手段。目前卵巢移位術及卵巢固定術的方式方法較多，且成功率在70%～80%之間，為后續放療創造了條件。

目前國內對于卵巢放療劑量的限值尚未統一，浙江省腫瘤醫院采取的是最高量小于5Gy、平均量3.5Gy，同時滿足＞90%靶區體積接受處方劑量。為實現該臨床目標，物理師采用的放療計劃方法有三種：三維適形放療(3DCRT)、適形調強放療(IMRT)和螺旋斷層放療(Tomo Therapy)。3DCRT有兩種實現方式：一種是前后兩野對穿、劑量均分，該方法的優點是計劃簡單、射線避開卵巢使其劑量較低，但其缺點是接受處方劑量靶區體積一般在70%左右，且體表劑量偏高；另一種是采用兩對對穿野正交共面四野照射，為避免側野直接照射卵巢，通過調節鉛門使側野僅對卵巢層面以下部分進行照射，然后再增加一組前后對穿野，通過調整鉛門，使其只針對卵巢層以上部分照射來彌補劑量不足，該方法的優點是在保證卵巢劑量低的情況下保證接受處方劑量靶區體積在90%以上，同時高量區可以控制較好。IMRT采用逆向計算，根據靶區照射劑量及正常組織耐受劑量，以及危及器官的特殊位置，對射野個數、角度進行調整，使射線避免直接照射卵巢，卵巢參數給予最大量及平均量限制，且權重盡量放大。山東省腫瘤醫院有關于IMRT保卵巢的技術報道，有較好的效果[8]。浙江省腫瘤醫院也用該技術，治療期間輔助IGRT確定卵巢位置，累計病例100多例，可控制在卵巢最高量＜4.5Gy、平均量＜3.5Gy、接受處方劑量靶區＞92%、正常組織劑量在耐受范圍內，跟蹤預后效果較好。目前浙江省腫瘤醫院已治療8例Tomo Therapy保卵巢患者，跟蹤效果較好，是保卵巢的治療是的理想選擇。

5.結論

放療中卵巢功能的保護是目前國內外研究的熱點和難點，已發表的研究報道多集中在卵巢移位與卵巢功能保留的層面，卵巢功能的保留與患者年齡，有無同步化療，放療劑量顯著相關。年齡越大，卵巢儲備功能越差，對射線敏感度越高。患者年齡和是否同步化療基本已定，因此可調節和控制的因素主要為患者放療中卵巢組織的受量。分析目前的研究，僅有少數報道提出卵巢受量超過一定的范圍可導致其功能衰竭，但劑量也未統一，并且未涉及卵巢組織體積劑量的研究，因此不適應如今的精確放療。對于不同年齡，有無化療的患者應該控制卵巢組織受量在不同范圍還未得到公認。因此，進入精確放療年代，為了提高保留卵巢功能的成功率，個體化的卵巢組織體積劑量研究迫在眉睫。