晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療進(jìn)展

彭迎春 熊莉

（吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院 湖南 吉首 416000）

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)在歐洲、北美洲及大洋洲的發(fā)病率不足1/100000，但在我國兩廣、福建及湖南地區(qū)的標(biāo)化發(fā)病率達(dá)20～30/100000[1]。隨著調(diào)強(qiáng)放療的廣泛應(yīng)用，鼻咽癌局部控制率進(jìn)一步提高，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并未明顯控制。文獻(xiàn)報道，初診時約有4%～10%[2-3]的NPC患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為鼻咽癌治療失敗的主要原因。本文就晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.全身化療聯(lián)合放療

1.1 鼻咽癌是對化療最敏感的頭頸部腫瘤，晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療與化療方案、周期、放療均有相關(guān)性。但由于缺乏大型Ⅲ期隨機(jī)對照研究，標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案尚未確定。2016年張力教授[4]發(fā)表在柳葉刀雜志研究：對比吉西他濱+順鉑和氟尿嘧啶+順鉑治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效。結(jié)果得出吉西他濱+順鉑組的無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）均明顯高于氟尿嘧啶+順鉑組（P≤0.0025）。這一結(jié)果可為晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

1.2 足量全身化療是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療基礎(chǔ)。一項(xiàng)回顧性臨床研究[5-7]提示，接受≥4周期化療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的PFS、OS均明顯延長（P值均＜0.05）。研究發(fā)現(xiàn)，接受4～5個周期化療患者，OS均優(yōu)于＞6周期或1～3個周期患者（P＜0.01）[8]。因此，對初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，首先推薦4～6個周期的足療程化療。

1.3 放療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中也占有一定地位。一項(xiàng)多數(shù)據(jù)回顧性研究中[9]發(fā)現(xiàn)接受化療聯(lián)合放療患者的3年生存率顯著高于僅接受化療的患者（P＜0.001)。2014年一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性臨床研究報道了對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者采用全身化療后續(xù)貫同步放化療及維持化療的療效[10]。該研究中全組患者的中位總生存期和PFS分別達(dá)至43.7和21個月。由此可見，全身化療聯(lián)合根治性放療可進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者總生存期。

2.靶向治療

靶向治療(molecular targeted therapy)是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，有效干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果。對于晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療來說，靶向治療是一個新方向及選擇，包括以下幾種。

2.1 EGFR在包括NPC在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤都存在過表達(dá)

有報道稱EGFR與NPC預(yù)后有關(guān)[11]。目前，針對該靶點(diǎn)的治療藥物主要包括西妥昔單抗和尼妥珠單抗。2006年，美國FDA已批準(zhǔn)西妥昔單抗用于局部進(jìn)展期鼻咽癌的治療。一項(xiàng)研究報道[12]顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者經(jīng)過化療失敗后，予西妥昔單抗和卡鉑聯(lián)合化療，不良反應(yīng)可耐受。尼妥珠單抗可下調(diào) EGFR的表達(dá)，是我國第一個治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體。目前，尼妥珠單抗的全國多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)已開始，期待其具治療結(jié)果。

2.2 血管生成抑制劑

當(dāng)前，抑制血管生成藥物取得顯著療效的是貝伐單抗。貝伐單抗是單克隆抗體，能競爭性抑制VEGF—A并與其配體的結(jié)合，從而抑制新生血管的形成而發(fā)揮抗癌作用。目前，貝伐單抗已被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌患者，在鼻咽癌的治療價值尚未肯定，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。另一種為重組人血管內(nèi)皮抑素(rh-endostatin，恩度)，主要通過直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞達(dá)到抗腫瘤血管生成的作用。2014年溫繼育[13]研究得出結(jié)論恩度聯(lián)合DP方案一線治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效較好。SFDA已批準(zhǔn)其用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，近年來逐步使用于晚期鼻咽癌中。期待其在鼻咽癌中療效。

2.3 環(huán)氧化酶（COX）-2抑制劑

COX-2是環(huán)氧合酶的一個亞型，COX-2在鼻咽癌組織中高表達(dá)，通過上調(diào) VEGF的表達(dá)而促進(jìn)NPC血管生成，影響其預(yù)后。目前，研究最多的是塞來昔布。Mohammadianpanah等[14]的臨床研究提示放療同步每周順鉑化療＋低劑量塞來昔布治療局部晚期未分化型鼻咽癌的有效性和安全性；由于研究入組例數(shù)較少，是否能將塞來昔布作為臨床應(yīng)用治療鼻咽癌，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

3.免疫治療

PD-1是一個關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)受體，表達(dá)于多種細(xì)胞中，介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制[15]。KEYNOTE-028研究（非隨機(jī)多對Ib期研究）入組27例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NPC患者，接受帕姆單抗治療2年或至PD，ORR為22.2%，SD為55.6%，6、12個月的PFS為50%、33.4%。66.7%的患者病灶大小都有一定程度的減小，中位反應(yīng)持續(xù)時間是10.8個月[16]。在晚期或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者觀察nivolumab與ipilimumab聯(lián)合一線應(yīng)用對比EXTREME方案療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate 651也正在進(jìn)行中。我們期待更多的研究成果為頭頸鱗癌患者提供最佳的治療選擇。

4.小結(jié)

隨著調(diào)強(qiáng)放療及影像學(xué)技術(shù)越來越成熟，靶區(qū)勾畫越來越精確，局控率得到提高，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并未顯著下降，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療成為臨床上的重點(diǎn)及難點(diǎn)，目前主要推薦含鉑方案的聯(lián)合化療，足量化療以及放療的介入，均能改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的生存質(zhì)量。靶向治療和免疫治療更是給晚期患者帶來了希望。