20例兒童急性間質性腎炎的臨床與病理分析

侯玲，郭新慧，杜悅，趙成廣，吳玉斌

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院小兒腎臟風濕免疫科，沈陽 110004；2.吉林市中心醫院兒科，吉林 吉林 132000）

急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）是一種臨床病理綜合征，其臨床表現多樣，缺乏特異性，可由多種病因引起，常起病急驟，以腎間質炎性細胞浸潤、間質水腫、腎小管功能障礙為主要特點，腎小球及血管受累不明顯。該病最早由COUNCILMAN在1989年報道，隨后逐漸被人們所認識，其發病率也呈逐年上升趨勢［1-2］。AIN是引起急性腎損傷的重要原因，在急性腎損傷行腎活檢的病例中，兒童AIN占0.87%～15.7%［3-4］，成人高達27%［5］。目前國內外關于兒童AIN的報道相對較少，因兒童年齡小配合不佳，經腎活檢明確診斷者更少，近期國內報道的87例兒童AIN僅有11例完成了腎活檢［6］。盡管目前AIN的治療常應用糖皮質激素，但患者的治療效果卻并不相同，這說明影響兒童AIN預后的因素很多，可能和病因、病理損害程度及治療的時機等均有關系。因此，本研究分析了于中國醫科大學附屬盛京醫院住院、經腎活檢確診為AIN的兒童的發病原因、主要臨床特點、病理改變及治療轉歸方面的情況，以提高對兒童AIN的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2005年1月至2016年1月間于中國醫科大學附屬盛京醫院院住院的經腎活檢確診為AIN的兒童20例，其中男11例，女9例，年齡1～13歲，平均年齡（9.15±1.48）歲；病程1～40 d，平均（13.5±8.6）d；住院時間9～33 d，平均住院時間（15±6）d。

1.2 方法

詳細記錄患兒的臨床表現，包括發熱、皮疹、血尿、少尿、水腫、高血壓、咳嗽、腹痛、腹瀉、嘔吐、抽搐等情況。實驗室檢查指標包括血常規、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血清總IgE、尿常規、24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白等，均由我院檢驗科完成。均完善泌尿系超聲檢查。治療：停用可疑藥物；對癥支持，維持水電解質平衡；根據臨床表現加用適當劑量的糖皮質激素治療；有透析指征的患兒行腹膜透析或者血液透析治療。在出院后2周、1個月及3個月隨訪時，復查血尿常規和腎功能等指標。

1.3 腎臟病理檢查

采用超聲定位引導下經皮腎穿刺活檢術，腎組織標本均行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。腎小管間質的病理損害程度采用半定量評分的標準。腎小管間質評分（0～9分）：間質炎癥細胞浸潤評分（0～3分），其中無炎癥細胞浸潤0分，炎癥細胞浸潤＜25% 1分，炎癥細胞浸潤25%～＜50% 2分，炎癥細胞浸潤≥50%3分；間質纖維化評分（0～3分），其中無間質纖維化0分，間質纖維化＜25% 1分，間質纖維化25%～＜50%2分，間質纖維化≥50% 3分；腎小管萎縮變性評分（0～3分），其中無腎小管萎縮變性0分，腎小管萎縮變性＜25% 1分，腎小管萎縮變性25%～＜50% 2分，腎小管萎縮變性≥50% 3分。腎小管間質損害根據評分分為無病變（0分）、輕度病變（1～3分）、中度病變（4～6分）、重度病變（7～9分）共4級病變。

2 結果

2.1 臨床特征

2.1.1 AIN的病因特點：20例AIN中，合并感染性疾病導致AIN 17例（占85.0%），主要為呼吸道及消化道感染；非感染性疾病導致AIN 3例（占15%），包括鞍區生殖細胞瘤化療后、癲癇及病因不清。藥物導致AIN 6例（占30%），其中抗生素類藥物4例，包括氨芐西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢拉定，非甾體類抗炎藥1例，化療藥1例。20例中檢出病原體抗體（IgM）12例（占60%），其中肺炎支原體感染最為常見，共9例，腺病毒感染2例，單純皰疹病毒感染1例。

2.1.2 AIN的臨床表現及主要實驗室檢查：20例患兒臨床表現多樣，且缺乏特異性，未出現典型的發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多的三聯征表現。起病后多表現為不同程度的水腫、少尿、血尿等泌尿系統癥狀，其次出現發熱、消化道癥狀（惡心嘔吐、腹痛等）、抽搐、皮疹、腰痛等。泌尿系統表現按照發生頻率依次為蛋白尿［24 h尿蛋白定量為（0.79±0.55）g］、水腫、少尿、血尿及白細胞尿；尿β2微球蛋白增高占85%；約90%的病例出現不同程度的腎功能損害，血尿素氮升高至（17.68±11.51）mmol/L，血肌酐升高至（312.70±213.94）μmol/L，腎小球濾過率下降至（69.90±20.06）mL/（min·1.73 m2）；腎臟超聲異常占65%，主要為腎臟增大及腎臟彌漫性損傷；15%的患兒出現血清總IgE升高。

2.2 腎臟病理特征

所有患兒均于住院第2～10天（平均時間5 d）時完善腎活檢，取材腎小球數目8～68個。20例患兒均有腎間質彌漫性水腫伴局灶性或彌漫性炎癥細胞浸潤，主要浸潤的炎癥細胞為淋巴細胞及中性粒細胞，并可見少量嗜酸性粒細胞，并伴有不同程度腎小管上皮細胞變性，電鏡下均無特殊表現，所有病例均無明顯腎小球改變及腎小管塌陷等壞死征象，診斷AIN成立。20例患兒腎小管間質病理損害無病變、輕度病變、中度病變及重度病變分別占0%（0例）、70%（14例）、25%（5例）及5%（1例）。

2.3 治療和轉歸

2.3.1 藥物治療：所有病例在入院后均停用可疑藥物，接受抗感染、改善腎循環等對癥治療，大部分病例在入院后3～7 d尿量開始增加，臨床癥狀得到改善。2例患兒腎功能正常，未加用糖皮質激素治療，其腎小管間質病理損害為輕度病變；其余18例患兒發生急性腎損傷，接受糖皮質激素治療，強的松初始劑量每日1 mg/kg，2～4周左右減停，腎小管間質病理損害為輕度及中度病變。1例腎小管間質病理損害重度病變的患兒在治療過程中放棄治療，患兒失訪；其余患兒在隨訪4周時腎功能均恢復正常，隨訪3個月時所有患兒的腎功能及尿檢結果均正常。

2.3.2 血液凈化治療：20例AIN中，4例急性腎損傷患兒因血肌酐明顯增高（598～700 μmol/L）、持續少尿伴重度水腫，行血液凈化治療。其中行腹膜透析治療1例，年齡2歲，治療10 d，腎小管間質病理損害為輕度病變；血液透析治療2例共9人次，年齡分別為5歲和7歲，1例為腎小管間質病理損害重度病變患兒，治療19 d尿量未恢復，家屬放棄治療；另1例為腎小管間質病理損害輕度病變患兒，血液透析2次尿量增加，經后續治療腎功能在4周內恢復正常。連續性腎小管替代治療（日間連續性腎臟替代治療模式）1例，年齡1歲，腎小管間質病理損害為輕度病變，治療3次（隔日1次，每次6 h）尿量增加。另外14例急性腎損傷患兒病情穩定，經藥物治療后尿量增加，腎功能好轉，未行血液凈化治療。

3 討論

文獻［7］報道AIN發病率占所有腎活檢病例的1%～10%，占不明原因急性腎損傷病例腎活檢的6.5%～30%，因其臨床表現不特異，而且部分病例沒有進行腎活檢，因此其在急性腎損傷發生方面所占比例明顯存在低估現象。AIN本質上來講是與急性腎損傷發生相關的針對外界抗原的異質性遲發型超敏免疫反應。大量研究［8］表明，抗原激活的T淋巴細胞在免疫失調方面起到了中心作用，隨著抗原的再次暴露，產生皮疹、嗜酸性粒細胞增加、發熱、血液系統異常及實質臟器（肝、肺、腎）受累等一系列表現。發病原因中藥物占70%，有超過150種藥物可引起AIN，其他原因包括感染、自身免疫性疾病以及罕見的特發性AIN［7］。腎小管功能障礙是AIN腎損傷發生的中心環節，早于腎小球濾過功能下降，因此非少尿患者早期診斷AIN的關鍵是及時發現腎小管功能障礙［9］。

本組病例結果顯示，兒童AIN可以發生于任何年齡，最常見的病因還是合并感染性疾病（占85%），其中呼吸道和消化道是主要的感染部位，這與兒童呼吸道及消化道感染高發一致，與國內關于兒童AIN的報道［6］也一致。在病原學方面，肺炎支原體感染較易造成AIN（占75%），其確切機制尚不十分清楚，推測可能和肺炎支原體病原的抗原在腎間質引發的免疫反應相關。本組病例中，藥物導致AIN只占30%，遠低于文獻報道的成人（70%左右）［7］和兒童（63.2%）比例［6］，本文報道比例較低的原因可能與選取的病例均是經腎活檢證實的AIN有關，由于部分藥物導致的AIN經過臨床診斷及藥物治療好轉，所以未行腎活檢，而且部分家屬不能接受兒童腎活檢。抗生素類及非甾體類抗炎藥仍是導致兒童AIN的主要藥物，這與其他報道［6-7］一致。

本組病例中，未發現患兒出現典型的“發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多”三聯征，這和國內報道的兒童出現典型三聯征明顯低于成人的特點一致［6］，而消化道癥狀較突出，分析可能與兒童免疫系統沒有成人完善及兒童消化系統黏膜更加敏感有關。另外，所有病例均表現出腎損害的癥狀，表現為不同程度的蛋白尿、血尿、白細胞尿及水腫、少尿等，急性腎損傷發生的比例明顯增高（占90%）。在腎臟病理檢查中，均表現為腎間質水腫伴間質內彌漫性炎癥細胞浸潤，腎小管上皮細胞變性，腎小球無明顯改變。腎小管間質病理損害大多為輕度病變，經過去除可能誘因、抗感染及對癥處理后，絕大部分患兒預后良好。

AIN患者行糖皮質激素治療，其治療劑量、治療時機、療程目前均存在爭議。2004年美國的一項對60例腎活檢證實的AIN進行的單中心回顧性研究發現，糖皮質激素在治療效果方面沒有任何優勢［10］。而2008年西班牙的一項對61例腎活檢證實的AIN進行的多中心研究發現，激素對腎功能的恢復及脫離透析均有益處［11］。英國對49例AIN患者進行的研究也發現，激素對腎功能的快速恢復有好處［12］。對兒童AIN激素治療效果進行的研究也發現，強的松能夠使AIN患兒的腎臟癥狀恢復更快，特別是癥狀嚴重的患兒，但6個月隨訪時強的松組與對照組腎功能無明顯差異［13］。本組病例中，對合并急性腎損傷的患兒在抗感染的基礎上均給予了強的松治療，在2～4周內減停，未發現嚴重的激素不良反應，除1例腎小管間質損害重度病變的患兒失訪外，其余患兒的腎功能在4周內恢復正常，尿常規在3個月時均正常，與文獻［6］報道一致。但是由于本文未進行對照研究，觀察病例數偏少，因此無法評價糖皮質激素在兒童AIN治療方面的作用究竟如何。目前也有一些采用免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯治療AIN的報道，但是本組病例未使用免疫抑制劑。

對于早期診斷AIN的生物標志物，目前β1微球蛋白、β2微球蛋白、單核細胞趨化蛋白1、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、轉化生長因子β、腎損傷分子1等均進入了臨床試驗階段［7］。本組病例中，也發現AIN患兒的尿β2微球蛋白增高比例較高（占85%），其作用需要進一步的實驗研究。

總之，兒童AIN的臨床表現不特異，早期診斷的生物標志物尚處于研究階段，因此容易誤診、漏診。針對兒童出現全身過敏反應（發熱、皮疹、關節痛、血液改變等），伴有泌尿系統癥狀尤其合并急性腎損傷時，要考慮到AIN的診斷，爭取得到家屬的配合，早期腎活檢。預防感染、合理使用抗生素及非甾體類抗炎藥是減少AIN發生的關鍵。積極停用可疑藥物、采取對癥及藥物治療，必要時血液凈化，有利于病情的好轉。