卡波西型血管內皮瘤診療進展

羊樟福， 胡 博， 付佩堯， 喻敏成， 徐 泱

復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科，復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所，上海 200032

卡波西型血管內皮瘤(kaposiform hemangio-endothelioma, KHE)是一種罕見的具有局部侵襲性的血管腫瘤。該病由Zukerberg等[1]在1993年首先描述。KHE組織學上具有血管瘤和卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma，KS)雙重特征[2]。KHE患者常伴有卡梅現象(Kasabach-Merritt phenomenon，KMP) 。KMP由Kasabach和Merritt在1940年首先描述，表現為血管瘤合并以血小板減少和低纖維蛋白原血癥為特征的凝血功能障礙[3]，是KHE致死的主要原因之一。KHE由于發病率較低，目前暫無詳細流行病學數據，發病率和死亡率目前尚未明確。據文獻[4-6]報道，KHE估計發病率約為0.07/10萬、病死率為12%～30%，發病無性別差異。KHE在嬰幼兒中多發，但近年來在成人發病的報道逐漸增多[7-8]。

1 發病機制

KHE的發病機制不明。2016年，Lim等[9]通過基因測序及慢病毒轉染等技術，提出GNA14基因突變導致MAPK信號通路變化，可能是KHE發病的原因[10]。國際脈管性疾病研究學會(ISSVA)2018年版脈管性疾病分類正式將GNA14基因列為KHE致病基因[11]。但是，該基因具體的作用還有待深入研究。

KHE引起KMP的機制也不明確。現已有多個研究[12-14]通過放射性標記、免疫組化或電鏡觀察等證實，血小板和纖維蛋白原減少與兩者在KHE組織內的消耗有關。血小板和纖維蛋白原消耗增加可能與KHE組織內血管內皮異常或異常曲折的血管網引起血流動力學紊亂有關[1, 6, 15]。

2 臨床表現

KHE臨床表現多樣，好發于四肢，其次為軀干及頭頸部[6]。KHE可伴隨皮膚損害：腹膜后、胸腔、肌肉等深部腫瘤皮膚損害常表現為界限不清的紫色或紅色斑塊；較表淺的腫瘤常導致皮膚“皮革樣硬結化”改變，皮溫升高，出現紫癜或瘀斑，常伴有疼痛[16]。不同部位的KHE也引起特異性癥狀，如：腹膜后腫瘤常引起腹水、腸梗阻和黃疸；肌肉骨骼腫瘤常導致患者運動功能受限；胸腔腫瘤常引起呼吸循環系統異常[6, 17-19]。近年來，一些少見部位KHE的報道逐漸增多，如睪丸[20]、胸腺[21]、乳腺[22]、宮頸[23]、甲狀腺[24]、胰腺[25]、外耳道[26]、肝臟[27]等。KHE多為單發，有時可見局部淋巴結受累，遠處轉移少見[16]。隨著診療技術的提高，多發病灶和復雜病例的報道逐年增多[27-29]。

Croteau等[6]的統計顯示，約70%的KHE患者伴發KMP，其中以嬰幼兒合并KMP為主，成人較少見。Gruman等[26]在2004年提出最大徑大于8 cm的皮膚損害或腫瘤侵犯腹膜后和縱膈可能是KMP的相關危險因素；Croteau等[6]則認為，腫瘤侵犯多個解剖區域是KMP的相關危險因素。KMP最顯著的特征為血小板減少和低纖維蛋白原血癥，可伴有D-二聚體和纖維蛋白降解產物濃度升高。合并KMP患者一般較少發生嚴重的出血，但在創傷(包括活檢和手術)或伴發感染的情況下，可發生彌散性血管內凝血和嚴重出血，甚至死亡[16]。

3 輔助檢查和診斷

3.1 影像學檢查 因MRI對軟組織分辨率較高，所以常作為KHE患者的首選檢查方式。依據部位的不同，KHE可累及真皮、皮下、筋膜、肌肉、骨骼多個組織層面。KHE腫塊T1像呈低或等信號團塊狀軟組織影，界限不清，注射造影劑后呈彌漫性強化；T2像呈彌漫性高信號，可見皮下脂肪增厚；梯度序列可見腫瘤內部和周圍血管輕微擴張[6, 30]。CT可見KHE腫塊呈現團塊狀或彌漫性低密度影，與周圍組織分界不清，增強掃描可見明顯強化，有些病灶可見供血動脈擴張[31-32]。超聲在觀察腫瘤全貌及確定有無多發瘤方面不及MRI和CT，但彩色多普勒超聲在動態顯示腫瘤血供方面有其優勢[33]。

3.2 病理學檢查 KHE最顯著的特征為大量的梭形或卵圓形細胞浸潤性生長，呈不規則結節狀，結節之間存在大小不一的纖維組織間隔。梭形細胞成束排列或形成裂隙狀血管腔，類似于KS。KHE瘤組織可見由圓形上皮細胞或梭形細胞組成巢狀結構，其一側為裂隙狀或新月形血管腔形成的包曼囊狀結構，似腎小球；毛細血管瘤樣區可見圓形或不規則形的血管腔，其間存在含大量血小板的纖維素血栓，部分可見含鐵血黃素沉著；瘤組織內部或周邊常見異常的淋巴管腔隙；腫瘤細胞形態較一致，異型性小，核分裂像少見[2, 16, 30, 34-35]。免疫表型：KHE組織表達CD31、CD34、ERG、血管內皮生長因子受體3(VEGFR-3)、D2-40、同源異型盒基因轉錄因子1(PROX1)、淋巴管內皮透明質酸受體1(LYVE-1)，不表達葡萄糖轉運蛋白1(GLUT1)和人類皰疹病毒8型(HHV-8)[1, 34-38]。

3.3 實驗室檢查 KHE患者發生KMP時，血小板和纖維蛋白原減少，嚴重者血小板可少于30 000/μL、纖維蛋白原濃度可小于1 g/L，當血小板少于10 000/μL時，患者可出現紫癜；可同時伴有D-二聚體和纖維蛋白降解產物濃度的升高，凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間可正常，部分患者伴發貧血[2, 6, 16, 39]。血液檢查對于KHE患者是否伴發KMP有良好的判斷作用[40]。

4 鑒別診斷

4.1 KS KS組織學特征與KHE相似，兩者均主要由梭形細胞構成，但KS無毛細血管瘤樣區和腎小球樣結構，病灶周圍常有明顯的炎性細胞浸潤。HHV-8在KS細胞核中表達，而在KHE中呈陰性。一般臨床上KS多發于成人，但在非洲多發于兒童。部分KS與HIV感染相關[41]。KS可發生于全身多個部位，不同部位影像學表現可不相同，如內臟器官受累時表現為結節沿浸潤臟器血管分布，局部淋巴結受累增大，密度均勻增高[42-43]。

4.2 叢狀血管瘤(tufted angioma，TA) TA和KHE均好發于嬰幼兒，都能引起KMP，但TA發生率較KHE低。有研究[44]認為，TA和KHE可能是同一種疾病的2種不同類型。TA的組織學特點與KHE的不同之處在于：TA小葉由致密的毛細血管網構成，散在分布于真皮和皮下組織中，形成“炮彈”樣圖案[44]。

4.3 嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma, IH) IH是兒童常見良性腫瘤，女性多于男性，好發于頭面部，多在患兒7歲內自行消退。IH的影像學表現為邊界明顯，不浸潤周圍組織，而KHE常邊界不清[45]。IH的組織學表現為由眾多不規則的毛細血管叢構成，核分裂像多見，無梭形細胞及腎小球樣結構。IH特異性表達Glut1，不表達D2-40；而KHE表達D2-40，不表達Glut1[13, 15]。

4.4 梭形細胞血管瘤(spindle cell hemangioma，SCH) SCH主要發生于青少年，好發于肢體末端。SCH病變一般表淺，多位于真皮和皮下。與KHE均有梭形細胞區域，但SCH可見海綿狀血管瘤樣區，腔內可見血栓。SCH表達波形蛋白(vimentin)、抗平滑肌抗體(SMA)及淋巴管標志物，不表達血管內皮標記[34, 37, 46]

5 治療和預后

KHE整體發病率較低，目前缺乏基于循證醫學的治療規范。現有的治療方案多基于各個醫療中心自身的臨床經驗及有限的回顧性研究和病例報道。2013年，一個由美國和加拿大臨床醫師和科學家組成的多學科專家小組嘗試制定了一項KHE診療共識，但采用的診斷證據水平和治療推薦級別都較低[33]。目前有多種KHE治療方案，但效果都不是很滿意，常因治療效果不佳而需換藥或多藥聯用[39]。目前，KHE治療方案主要包括以下幾種。

5.1 手術治療 徹底的手術切除目前是治療KHE的金標準，但其實際應用常受到限制。因其局部浸潤和侵襲性，常侵犯鄰近的神經、血管、肌肉和筋膜，很難徹底的切除。部分切除雖然可以緩解癥狀，但是殘余腫瘤常引起復發。另外，KHE合并KMP時因患者存在凝血功能異常，手術可能增加局部或全身出血的風險。當病變容易切除、藥物治療失敗或病變嚴重而危及生命時，可以考慮手術治療[22, 47-48]。

5.2 藥物治療

5.2.1 類固醇激素和長春新堿 類固醇激素和長春新堿是目前KHE治療中應用最廣泛的藥物。美國和加拿大多學科專家小組將這2種藥單用或聯用推薦為KHE的一線用藥方法。對于KHE合并KMP患者，推薦每周靜脈注射1次長春新堿(0.05 mg/kg)聯合口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1或靜脈注射甲潑尼龍1.6 mg·kg-1·d-1。口服潑尼松龍與靜脈注射甲潑尼龍的治療效果沒有明顯差別，主要依據患者靜脈通路建立的難易程度及口服藥物依從性等選擇。KHE合并KMP的治療周期暫無統一標準，主要根據患者對藥物的反應調整：如果患者治療3～4周后臨床反應較好、血清學指標穩定，就可以考慮將類固醇激素減量；長春新堿的治療一般需持續20～24周。對于KHE不伴KMP患者，一線推薦口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1，可以輔助應用阿司匹林2 mg·kg-1·d-1；治療周期視患者對藥物的反應而定，患者臨床表現好轉時，可以盡早減低潑尼松龍劑量[33]。類固醇激素和長春新堿治療方案并非對每例患者都有效，而且長期使用會導致明顯的不良反應，因此當治療時間較長但疾病無好轉或有進展時，應及時考慮其他治療方案。

5.2.2 西羅莫司 西羅莫司可能成為KHE一線治療藥物。西羅莫司是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，具有免疫抑制作用，目前主要用于器官移植患者。有研究[49-50]顯示，PI3K/Akt信號通路對血管生成和發育起重要作用，PI3K/AKT/mTOR信號通路異常激活可引起血管源性腫瘤增生變大，這可能是西羅莫司治療KHE的作用機制。目前較多病例報道和回顧性研究顯示出其在治療KHE中的良好效果[51-52]。2017年，Ji等[39]的一項多中心回顧性研究中包含52例KHE患者，其中37例合并有KMP。除37例KMP患者中21例癥狀較重者聯合接受短期潑尼松龍治療外，其余患者僅接受西羅莫司治療。西羅莫司初始給藥劑量根據體表面積計算(0.8 mg/m2，每日2次)，然后根據血藥濃度監測，緩慢調整給藥劑量使血漿藥物谷濃度維持在10～15 ng/mL。12個月療程后，98%的患者臨床癥狀改善。2016年，Adams等[50]的一項Ⅱ期臨床研究也肯定了西羅莫司在KHE中的安全性和有效性。該研究共納入13例KHE患者，其中10例合并KMP，進行每期28 d，共12期西羅莫司單藥治療后(給藥方法同上)，10例合并KMP的KHE患者臨床癥狀均好轉，血小板計數和纖維蛋白原水平恢復；而3例未合并KMP的KHE患者中有2例臨床癥狀好轉，1例疾病進展。上述2項研究中均未出現因西羅莫司不良反應過大導致劑量調整或長期停藥的情況。但是，其他研究[53-54]中存在西羅莫司引起的并發癥致死的事件，患者主要死亡原因為免疫抑制后引起的重度感染。因此，西羅莫司在治療KHE中的療效和安全性還有待確定。

目前共有3項關于西羅莫司治療KHE的前瞻性臨床研究在ClinicalTrials.gov網站注冊登記。除Adams等[50]的Ⅱ期臨床試驗，余2項分別為西羅莫司聯合普萘洛爾與西羅莫司聯合潑尼松龍對KHE治療效果的評價(NCT03188068)，長春新堿與西羅莫司對高危血管腫瘤治療效果的評價(NCT02110069)。目前這2項試驗都處于患者招募階段，暫無結果公布。

5.2.3 干擾素α 干擾素α目前在KHE中的應用較多，其作用機制可能是抗血管生成。2016年，Wu等[55]發表了一項回顧性研究，納入的12例患者在類固醇激素、長春新堿和普萘洛爾單藥或兩藥聯用治療失敗后，用干擾素α治療3～9個月，其中11例患者臨床癥狀好轉、1例患者無反應，顯示其對KHE有良好的效果。但是，干擾素α因可能影響嬰兒神經系統發育，造成不可逆的雙側癱瘓，不適用于8個月以下的嬰兒[4, 56]。

5.2.4 普萘洛爾 目前有普萘洛爾單獨或與其他藥物聯合用于治療KHE的報道，但是療效不一[57-58]。Filippi等[59]研究顯示，增加普萘洛爾的劑量可以提高其對KHE的治療效果。普萘洛爾可能更適用于病情較輕并且不伴KMP的KHE患者[16]。

5.2.5 其他藥物 環磷酰胺、放線菌素、阿霉素和卡西他濱等單一或聯合化療對于治療伴有KMP的KHE患者有一定效果；抗血小板藥物(如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷)和抗纖溶藥物(如氨基己酸和氨甲環酸)常作為輔助用藥，對改善伴有KMP的KHE患者的臨床癥狀有一定幫助[33]。

5.3 栓塞和放射治療 動脈栓塞在KHE早期可以起到一定的治療效果，能使患者腫瘤縮小，血小板計數回升，但療效常不持久，容易復發，目前常用于緊急救治和輔助治療[60]。放射治療以往常作為良性腫瘤的治療方案，但是對于KHE，目前藥物治療較放射治療有更好的療效，且放射治療引起的遠期不良反應較明顯，現在已很少使用[33]。

5.4 輸血治療 當患者存在活動性出血或手術前須糾正凝血功能異常時可考慮輸入血小板及其他血制品，一般情況下不建議輸血治療[33]。Phillips等[61]認為，KHE合并KMP時，患者血小板半衰期很短，輸入血小板治療作用有限。而且，血小板輸入可能導致疼痛進行性加重和腫瘤增生變大[62]。

6 小 結

KHE在臨床上罕見，目前相關研究較少，因此KHE的發病機制仍不清楚，也未形成基于循證醫學的統一治療規范。KHE臨床表現復雜，需要結合臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、病理檢查等綜合判斷。其中，病理檢查是診斷金標準，但其應用受到病變部位及出血風險的限制。當其他臨床資料高度提示KHE時，可依據后續治療情況決定是否行活檢或手術切除。對于是否合并KMP的診斷，實驗室檢查是必須的[2, 18, 40]。KHE須與KS、TA、IH、SCH相鑒別。

KHE無自行消退傾向，預后與發病部位、病變范圍及有無合并KMP密切相關。伴發KMP患者的預后較不伴KMP的患者差，KMP可能引起彌散性血管內凝血和嚴重出血，甚至導致死亡。通過手術徹底切除的患者預后較好，多長期健康生存無復發。不能手術的患者可給予藥物等治療，但較難治愈，常有腫瘤殘余或形成纖維瘢痕，隨年齡增長，可能復發或引起慢性炎癥和疼痛[6, 16, 63]。因此，對于KHE的診治仍需進一步深入研究，以改善患者預后。