進展期帕金森病的識別與治療策略

池潔珊，張玉虎

主要學術任職：中國醫師協會神經內科醫師分會青年委員會副主委；中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組委員；中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組秘書；廣東省醫師協會神經內科醫師分會常委；廣東省醫學會神經病學分會委員兼生化與遺傳學組副組長等。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的神經退行性疾病。在運動表型出現之前，患者可先出現嗅覺減退或喪失、快動眼睡眠行為障礙、便秘、焦慮抑郁等非運動癥狀，此階段被稱為前驅期，可維持數年甚至長達10 y之久。患者一旦出現運動遲緩、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀，即進入臨床期。對于臨床早期的PD患者可通過多巴胺能藥物有效控制運動癥狀，以維持疾病處于相對穩定狀態，亦稱為“蜜月期”。隨著疾病的進展，患者逐漸出現并發癥，包括劑末現象、“開-關”現象、異動癥等運動并發癥，以及步態及平衡障礙、軸性肌張力障礙、吞咽困難等；同時伴發認知障礙、精神癥狀、睡眠-覺醒調節障礙等非運動并發癥。臨床上，PD患者一般在運動表型出現的4～5 y后出現運動并發癥；病理研究亦發現，患者在發病4～5 y后，黑質多巴胺能神經元脫失嚴重，臨床癥狀越發難以控制，與臨床表型是相符合的。英國帕金森病專家Schapira指出，PD患者自確診后平均期望壽命長達17 y，這一事實足以強調制定長期治療策略的必要性，并且應在疾病早期進行制定[1]。

1 進展期PD的識別

目前臨床上多采用Hoehn and Yahr (H&Y)分級量表對PD進行分期，其中1～2.5級為疾病早期，而3～5級則為疾病中晚期。但是傳統的H&Y分級忽略了PD的運動并發癥及非運動癥狀這兩個關鍵因素。隨著疾病進展和藥物治療時間的延長，患者所出現的運動過少或運動過多現象，即為PD的運動并發癥，主要包括癥狀波動和異動癥兩大類。由于多巴胺能藥物持續時間縮短所致的“劑末”現象，或藥物起效延遲所致的“開”期延遲，甚至無反應所致的無“開”期，均稱為癥狀波動；而各種發生在左旋多巴直接作用下的不自主運動，即為異動癥，包括多動、搖頭、怪臉、唇舌異動，特別是肢體、頸部及軀干的舞蹈樣動作和肌張力障礙。癥狀波動和異動癥所造成的殘疾有時比PD本身的運動癥狀更為嚴重。運動并發癥的出現，特別是不可預測的“關”期和劑末波動，顯著降低了進展期PD患者的生活能力和生活質量[2]。Politis等人通過265例PD患者(早期92例，進展期173例)對過去6 m中最困擾的3個癥狀進行排序，從而進一步了解疾病對患者生活質量的影響，結果發現病程≥6 y的PD患者認為藥物療效波動所致的癥狀波動和異動癥是最困擾患者生活能力和生活質量的PD癥狀，而情緒問題和睡眠問題緊隨運動并發癥之后[3]。

由于目前PD的臨床分期缺乏統一的定義，導致PD的長期治療及有效管理面臨困難，許多處于進展階段的PD患者無法得到有效的管理和治療。因此，進展期PD概念的提出以及其有效的識別和管理策略顯得尤為重要。2018年，Antonini等組織10多位來自不同國家、具有豐富PD治療經驗的運動障礙專家組成專家小組，采用Delphi-panel法(即專家調查法)對進展期PD的關鍵指標進行評價[4]，經過多次反復的評估，最終確定15項最可疑的指標，主要包括3個方面：(1)運動癥狀：①中度的癥狀波動；②1 d中至少有2 h出現令人困擾的“關”期癥狀；③1 d中至少有1 h出現令人困擾的異動癥；④中度嚴重程度的異動癥；⑤出現吞咽困難；⑥每日口服左旋多巴次數超過5次。(2)非運動癥狀：①輕度癡呆；②非一過性的幻覺；③中度精神癥狀；④非運動癥狀波動；⑤中度的夜間睡眠障礙。(3)功能障礙：①盡管已接受最佳治療方案，仍出現反復跌倒(超過1次)；②至少在某些時候需要借助他人日常生活方面的幫助；③大部分時間無法完成復雜的動作/任務；④中度程度的運動損傷。其中關于癥狀的嚴重程度定義為：臨床可檢測到但不干擾日常生活(對患者來說最簡單的麻煩或根本沒有麻煩)為輕度；臨床可檢測到并影響日常生活，對患者造成困擾為中度；臨床可檢測到并顯著影響日常生活，對患者造成嚴重困擾為重度。若PD患者存在以上15項指標中的任何一項，則可被認為是進展期PD，需要進一步至專科門診或專業醫療機構進行疾病評估，以選擇更優的藥物治療方案或通過裝置輔助治療，以盡早預防和減少運動并發癥的出現。

2 進展期PD的治療策略

2.1 單純藥物治療策略 在生理狀態下，紋狀體多巴胺受體接受持續性而非脈沖樣刺激；而隨著疾病進展，黑質多巴胺能神經元的丟失增多，多巴胺的合成、儲存、釋放減少，從而導致其生理緩沖能力喪失，使得黑質多巴胺濃度明顯更加依賴于血漿左旋多巴水平。而常規口服左旋多巴半衰期短，對多巴胺受體產生脈沖式刺激，長期治療導致突觸后多巴胺受體改變，引起GABA能傳出神經的谷氨酸受體上調，導致異動癥和嚴重癥狀波動。另外，左旋多巴代謝過程中產生的自由基等可能對黑質紋狀體神經元產生毒性作用，損傷黑質紋狀體纖維束，進一步增加異動癥的發生。研究發現，PD患者早期左旋多巴劑量越大(大于600 mg/d)，接受左旋多巴治療時間越長，越容易出現運動并發癥[5，6]。此外，起病年齡越早，病程越長，癥狀越嚴重，發生運動并發癥的風險越高[7，8]。因此，減少左旋多巴劑量、使用長半衰期的藥物提供持續的多巴胺能刺激有助于及早預防和減少運動并發癥的發生。

作用時間長的多巴胺能藥物或者改進多巴胺能藥物的給藥模式，可從理論上提供持續的多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)，其核心概念即是優化多巴胺能的藥物代謝動力學[9]。采用持續性給藥方式(continuous drug delivery，CDD)可模擬健康腦內多巴胺釋放的生理模式，從而實現持續的多巴胺能刺激。胃排空延遲等胃腸功能障礙是PD的非運動癥狀之一；并且在疾病進展期表現更加明顯，使得其對口服抗帕金森病藥物的吸收變得不可預測，導致血漿藥物濃度出現不規律的波動。盡管緩釋劑型能使藥物作用時間延長，相比于常規劑型具有一定的優勢，但仍然無法克服胃腸功能障礙的影響，因此 PD的持續給藥模式更多的注重于非口服治療策略，在傳統抗PD 藥物的基礎上改變吸收途徑，從而維持血漿藥物濃度的穩定。

羅替高汀是一種多巴胺受體激動劑，透皮羅替高汀貼劑已有15 y的臨床應用經驗，是目前使用最為廣泛的一種透皮療法。透皮吸收的羅替高汀可維持全天24 h穩定的血漿藥物濃度[10]，對運動癥狀和非運動癥狀均有顯著的改善作用。RECOVER研究評估了羅替高汀對PD患者睡眠障礙的影響，結果顯示，與安慰劑相比，羅替高汀對于睡眠障礙具有明顯的改善作用[11]。RECOVER研究還分析了PD患者的疼痛癥狀，發現羅替高汀對所有的PD 疼痛類型均是有益的[12，13]。透皮羅替高汀貼劑可能通過持續性的作用，夜間和清晨亦可獲得穩定的血漿濃度，使得“關”期時間大大縮短，從而改善夜間睡眠狀況、緩解或減少疼痛的發生。

此外，左旋多巴作為PD最有效的藥物，其速效劑型能快速起效，主要用于迅速緩解最困擾進展期PD患者的“關”期癥狀。新型的左旋多巴口服吸入制劑和舌下薄膜劑型已被證實能快速起效，緩解癥狀，用于“關”期的緊急治療。舌下薄膜劑型(APL-130277)已完成臨床二期試驗，在19例PD患者中有15例(78.9%)在30 min內由“關”期轉變為“開”期[14]。左旋多巴口服吸入制劑(CVT-301)的臨床三期試驗結果證實CVT-301在30 min內能顯著改善PD患者的“關”期癥狀[15]。

2.2 裝置輔助治療策略 隨著病程的延長，口服抗帕金森藥物的療效減退是不可以避免的，隨之出現的癥狀波動及運動障礙給患者生活帶來極大的困擾，嚴重影響生活質量。在這種情況下，可以采用裝置輔助的方案進行治療優化，其中基于藥理作用且以提供CDS為核心的有持續性輸注左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠(levodopa-carbidopa intestinal gel，LCIG)和持續皮下輸注阿撲嗎啡(continuous subcutaneous apomorphine Infusion，CSAI)；而基于手術治療的有腦深部電刺激術(deep brain stimulation，DBS)和核磁共振引導聚焦超聲(MR-guided focused ultrasound，MRgFUS)。沒有證據顯示DBS、LCIG、CSAI或MRgFUS能延緩潛在的神經退行性病變過程，因此早期識別進展期PD患者，對于適應證范圍內的患者選擇合適的治療手段，能有效提升患者的生活質量。

2.2.1 持續性輸注左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠(LCIG) 左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠又稱為卡比多巴-左旋多巴腸內懸浮液，內含有左旋多巴和卡比多巴比值為4∶1(20 mg/ml的左旋多巴和4.63 mg/ml的卡比多巴)，1份凝膠相當于口服劑型的100片左旋多巴和25片卡比多巴。左旋多巴是抗帕金森病最有效的藥物；而卡比多巴是較強的外周多巴脫羧酶抑制劑，不易透過血腦屏障，單用無效，與左旋多巴合用可抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，減輕其外周不良反應，同時使進入中樞的左旋多巴增多，提高腦內多巴胺的濃度，增強左旋多巴的療效。LCIG通過經皮內鏡下胃空腸造口術將PEG-J管置入近端小腸，外連接便攜式微量泵將懸液直接輸注至小腸進行吸收，從而避免與胃排空延遲或其他胃腸功能障礙相關的問題，同時還可以通過微量泵進行更精細的劑量調整，提供持續而穩定的多巴胺能刺激，從而減輕PD運動并發癥的出現[16]。研究發現，LCIG對于進展期PD “關”期的縮短甚至可持續長達可9 y[17]。LCIG對于PD的非運動癥狀(包括睡眠障礙、疲勞、認知功能、植物神經功能)和日常生活能力亦有改善作用[18，19]。LCIG的不良反應較為常見，與手術相關的主要包括傷口感染、腹痛、胃反流及誤吸[20]；另一方面，置入儀器的問題主要包括設備故障、管道閉塞和設備錯位，這些設備相關的問題隨著時間的推移而減少，僅有1位需要置換PEG-J管[21]。其他可能出現的不良反應有體重下降、沖動控制障礙、抑郁等。

2.2.2 持續皮下注射阿撲嗎啡(CSAI) 阿撲嗎啡是一種D1/D2受體激動劑，其口服制劑早在1950年就已開始用于PD治療，直到20世紀90年代，皮下輸注的劑型用于嚴重癥狀波動的治療，特別是對“關”期的改善作用。CSAI通過電池驅動的微型輸液泵與細管及皮下針頭相連，可供持續性藥物輸注。CSAI每日輸注量主要分為3個亞劑量：晨起劑量，維持劑量和額外推注劑量。通過個體化調整后，大多數患者的維持劑量最終為4～7 mg/h[22]。一項多中心前瞻性雙盲隨機對照TOLEDO試驗發現，CSAI治療12 w后，“關期”明顯縮短近2 h，顯著優于安慰劑(2.47 vs 0.58，P=0.0025)，并且可以大大減少口服PD藥物的劑量和服藥次數(P=0.0014)[23]。TOLEDO研究所得出的積極結果為通過電池驅動的微型泵進行CSAI的臨床應用提供了有力證據。CSAI常見的不良反應為注射部位出現皮下結節或皮膚紅疹，輪換注射部位或保持良好的皮膚衛生等方法可減少皮膚并發癥。其他潛在的不良反應包括惡心、嗜睡、視幻覺、體位性低血壓以及沖動控制障礙等。

2.2.3 腦深部電刺激(DBS) DBS已成為進展期PD最常見也是最有效的手術治療方法，對于改善患者的運動功能及生活質量具有明顯療效。在PD中，丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)對蒼白球內側(globus pallidus internus，GPi)過度興奮和Gpi對丘腦的過度抑制，使丘腦皮質的活動減少，從而導致了PD的運動癥狀。因此，在STN或Gpi植入電極發放高頻電刺激來抑制神經元活動是DBS作用的生理基礎。丘腦切開(毀損)術和蒼白球切開(毀損)術亦可治療PD，但其不可逆轉。而DBS既安全又完全可逆，且不損傷腦組織，已基本替代損毀術(丘腦切開術和蒼白球切開術)。

與傳統藥物治療相比，DBS手術不僅可使患者的生活質量得到顯著改善，并且對于控制PD核心運動癥狀(靜止性震顫、運動遲緩、肌強直)的獲益可持續8～10 y。盡管如此，DBS并不能預防疾病進展或軸性運動障礙的發展，例如步態及平衡障礙、言語問題或認知障礙等。丘腦底核(STN-)或蒼白球內側(GPi-)為靶點的DBS均可改善PD患者的運動功能和生活質量。一項平均隨訪期長達6 y的研究中，接受DBS手術治療的患者為實驗組，適合DBS手術但因身體因素而未進行DBS的患者為對照組(該組進行優化的口服藥物治療)，兩組相比，接受DBS的患者在癥狀波動、運動障礙和日常生活活動的改善程度均大于對照組[24]。比較STN-DBS、 LCIG及口服藥物治療這3組PD患者的5 y療效，結果顯示DBS和LCIG優于口服治療，可縮短“關”期時間，改善運動障礙，且在DBS和LCIG組中觀察到日常生活活動的惡化程度低于口服藥物治療組[25]。依據目前有限的研究結果，STN-DBS的優勢可能在于更大程度的減少多巴胺能藥物的治療劑量，降低電池更換頻率；而相比于 STN-DBS，GPi-DBS術后較少患者表現出認知能力下降、言語障礙或步態及平衡障礙[26]。STN-DBS術后可能出現言語流暢性下降，情緒問題，認知改變和疲勞感。由于DBS需要特殊的技術支持和長期的專業管理，應用時可根據患者個體及醫療設備情況來選擇STN-DBS或GPi-DBS。

目前臨床常用的DBS采用開環電刺激，即單向連續傳遞高頻刺激，因此在某些時候過度刺激可能導致癥狀惡化或控制不足以及電池過度消耗等副作用。自適應DBS(adaptive DBS，aDBS)技術可改進DBS刺激模式，以特定的刺激參數(局部場電位或人體運動學參數)作為反饋信號并自動調整輸出，可實現閉環電刺激[27]。aDBS通過反饋信號與患者的臨床狀態相關聯，適時提供更有效刺激，并在無癥狀期間停止刺激。雖然aDBS目前尚處于研究階段，但已有的研究證據為其未來的發展提供了可觀的前景。

2.2.4 磁共振引導聚焦超聲術(MRgFUS) MRgFUS是一種把超聲波聚焦在中心的焦點區域，并根據熱能(熱性)和氣穴(非熱性)的作用殺死靶細胞的治療方法，可以看成是射波刀、伽馬刀等放射線的超聲波版本，亦稱為磁波刀。MRgFUS不僅是無創的，沒有手術切口，沒有出血、感染等風險，而且能夠精準定位于大腦中的病變部位，對靶細胞進行消融。研究發現，MRgFUS能有效改善PD患者的震顫[28]。由于聚焦超聲的消融作用是不可逆的，而且一般只能進行單側治療，因此對于兩側癥狀均明顯的PD，可能獲益較小。目前關于MRgFUS在PD的應用研究資料較少，需要進行雙盲臨床試驗及長期隨訪以進一步確定聚焦超聲對于PD的有效性和安全性。

3 總 結

PD是一種致殘性疾病，一旦進入進展期，其治療方案和有效管理變得復雜，需要經驗豐富的專家對患者系統全面的評估才能提供最佳的治療選擇。盡早識別進展期PD，并及時轉診到帕金森病專科或運動障礙專科，由包括運動障礙專家、神經外科醫生、神經電生理專家、心理學家、護理團隊等多學科的專家團隊進行適當的評估，特別是決定從傳統的藥物治療轉向裝備輔助治療的患者更應該進行全面系統的評估，包括患者自身條件以及外部的客觀條件。目前進展期PD可用的治療包括裝置輔助下的藥物療法以及手術療法，而干細胞療法、基因治療等新的手段正在研究中。