特發性震顫與帕金森病早期認知功能障礙分析

侯立軍，耿荔蓉，胡亞芳，肖 瑋，王春芳，尹春瓊，何永靜

特發性震顫(essential tremor，ET)和帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)為臨床常見的兩種運動障礙疾病，二者有很多類似之處。很多文獻對二者之間的臨床表現，并發癥，影像學，甚至基因多態性進行了大量的鑒別研究，其中帕金森病約17%～59.5%患者伴有輕度認知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)此類患者稱為稱為帕金森認知功能障礙(PD-MCI)[1]，近年來有學者采用簡明精神狀態檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、日常生活能力量表(ADL)等測評發現ET患者也存在不同程度的認知功能障礙[2，3]。臨床上ET和PD認知障礙發生隱匿，只有在出現比較明顯的認知功能下降時才會對患者重視，此時可能錯過最佳干預時機，LOTCA評分可以在認知功能影響日常生活前篩查出患者的不同程度的認知功能障礙，以供臨床參考。

1 方 法

本研究對象構成觀察組的ET患者和PD患者，均來自曲靖市第二人民醫院神經內科住院部和門診患者(2015年2月～2018年8月)，所有患者符合2014年《新編神經疾病學》特發性震顫和帕金森氏病診斷標準[4]。排外標準：(1)各種原因引起繼發性震顫綜合征，疊加綜合征；(2)嚴重性精神疾病患者；(3)患有不能配合評分和不能的檢查的其它疾病。經過篩選共有73例ET和54例PD患者入選，其中包括7個ET家族的38例發病患者。對照組選擇我院體檢的人群，患者家屬60例。

對3組用LOTCA(第二版)評定。內容包括定向、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織、思維操作、注意力7個方面，共26項。注意力得分通過計算測驗時所用時間和提醒次數來判定。每項最低得分1分，滿分4～8分(除定時定向8分制，思維操作中的前3項子項目為5分制以外，余均采用4 分制評分標準)，總分119分。由3名經過培訓的評定員同時評定同一對象，其中1名評定員負責詢問受試對象和執行評定項目的各項操作，不參與計分，另外2名評定員負責獨立評分，評分結果取平均值。ET組和PD組評分之后給予口服丁苯酞膠囊(Butylphthalide Soft Capsules，國藥準字 H20050299，生產企業：石藥集團恩必普藥業有限公司)0.2，每日3次，90 d后再次給予二組LOTCA評分。

表1 3組對象一般資料比較

表2 3組LOCTCA亞組評分

表3 ET與PD各LOTCA亞組對總分貢獻值

表4 丁苯酞治療觀察組前后LOTCA評分對比

2 結 果

ET組73 例，男 35 例、女38 例，年齡(57.2±11.51)歲，其受教育時間(8.18±5.13) y，病程(35.12±12.83) m。PD組54例，男 35 例、女19 例，年齡(63.57±8.85)歲，其受教育時間(7.45±4.55) y，病程(24.44±11.87) m。對照組 60 例，男29 例、女31 例，年齡(61.87±8.12) 歲，其受教育時間(9.82±4.52) y。3組的性別比構成，年齡比構成和受教育程度與觀察組均無統計學差異(P>0.05)，ET組和PD組在病程上無明顯統計學差異(P>0.05)(見表1)。

3組之間除了定向得分無統計學差異(P=0.180)之外6項亞組得分均有統計學差異(P<0.05)； PD組的思維操作得分最低，與對照組和ET組有明顯統計學差異(P=0.002) ；在觀察組LOTCA各亞組評分對總分貢獻值上：ET組除了定向之外(P=0.124)，各亞組對總分影響程度，b’j值在0.372～0.493之間；PD組思維操作，視運作組織，動作運用，空間知覺b’j值分別是0.715>0.684>0.621>0.422，b’j越大表示對總分貢獻值越大，損傷更重。丁苯酞在治療ET和PD前后LOTCA得分均有統計學差異(P=0.027，P=0.034)。

3 討 論

越來越多的文獻支持這樣一種觀點，即特發性震顫(ET)涉及小腦-丘腦-皮質網絡的改變，這可能導致知覺功能和執行缺陷[5]。本次研究發現，患有ET的人群中，相比那些“執行”需求較少的功能(簡單視知覺和空間知覺)，需要更多內在組織和結構(視運動組織和思維操作)的功能上有更差的表現，這與在帕金森病(PD)患者身上觀察到的情況類似，但PD表現更明顯(見表3)。這些發現表明，ET和PD的額葉執行功能障礙可能會對認知測試的結果產生負面影響，盡管ET與PD兩種“運動障礙”的病理生理學非常不同，但殊途同歸，它們都對丘腦-額葉皮質生物電傳導有下游影響，即認知功能下降。

LOTCA評定中視運動組織方面各項內容涉及的無色方塊拼圖，碎圖復原，畫種等，其實現均需視知覺和空間知覺能力、動作運用的共同參與，故可在一定程度上反映個體的視覺、空間能力的整合；思維運作方面各項內容涉及的物品分類、圖片排序、幾何推理等，在一定程度上反映出個體獨立解決實際問題的能力，屬于執行功能。本次在運用LOTCA量表評定ET患者認知功能時，除了定向之外的其它各項均存在不同程度的認知障礙(P<0.05)見表2。這可能是ET異質性的特點在認知功能上的表現。而PD患者則以思維運作能力損害最為嚴重，其次為視運動組織能力的下降，再次為知覺能力下降，而定時定向力與ET一樣，和對照組無明顯統計學差異(P>0.05)見表3。

思維是腦的一個整體功能的反應，目前公認主導思維的解剖結構存在于額葉-邊緣系統，因此該系統任何一個環節出現問題均影響思維操作得分，本結果顯示ET和PD患者均有不同程度的思維操作的障礙(P=0.002)，而定時定向功能定位于頂葉，盡管早期定向功能保留，但是隨著病程的延長，亦可能出現定時定向障礙[2]，因此推測ET和PD的認知功能損傷也是序慣性的，即早期額葉-邊緣系統受累，晚期頂葉受損，頂葉受損時癡呆的癥狀同時出現。

ET和PD患者的認知功能缺陷，被認為依賴于額葉皮質功能完整性[6]，這些發現進一步挑戰了ET作為良性和單一癥狀疾病的傳統觀點。國外解剖一位老年女性ET患者的尸體發現[7]小腦中有浦肯野氏(Purkinje)細胞，Bergman膠質細胞增生和梭狀的節段性損失，另一個突出的變化是大腦和小腦皮質和海馬神經元的含有泛素化的核包涵體。上述個案未在大規模的病理解剖中得到證實。

傳統觀點認為，帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)多見于疾病進展期，病程10 y以上的PD患者極易出現癡呆，而對近年診斷的PD患者進行隨訪研究，發現輕度認知損害患者均于5 y內進展為癡呆[8]。而在另在一項平均年齡為68歲，平均ET發病年齡為55.8歲，平均病程為11.7年的ET患者的研究中發現，ET患者且沒有初始認知障礙的人群2 y內出現認知障礙比例為25%；而ET伴有輕度認知障礙的患者在2 y期間，癡呆癥的年轉化率為8.4%[9]。 本研究結果中PD組思維操作得分下降人群比例明顯高于ET組(P=0.041)，同為皮質下認知障礙的PD轉化為癡呆的幾率大于ET，推測通過思維操作評分對判斷二者癡呆轉化率有一定臨床意義，同時也提示ET可能像PD一樣為中樞神經變性疾病。

但是上述觀點在學術界仍在討論中，而帕金森病作為中樞神經變性疾病的觀點得到廣泛共識。

PD-MCI發病與中腦神經元的退化有關，但Melief發現[10]路易體包涵體和細胞丟失等病理過程還會影響其他幾個大腦區域，包括丘腦中央外側和中央區等；神經元的變性可能帶來腦組織的萎縮，Owens[11]利用功能磁共振數據定量分析其體積、形狀和功能相關性。與對照組相比，PD組雙側尾狀核和殼核體積明顯減少，尾狀核萎縮程度越大，認知功能越差，上述部位神經元變性、萎縮導致的神經-體液調節機制失衡可能是PD的認知障礙病理學基礎。

丁苯酞作為缺血性腦卒中的藥物，在臨床中得到普遍應用，對于其改善認知功能的原理研究較少，主要由通過動物模型實驗和體外細胞培養推測。表4示丁苯酞可以改善ET和PD的認知功能((P=0.027，P=0.034))。有學者發現[12]丁苯酞通過減少氧化應激，抑制細胞凋亡和減少tau磷酸化來減輕小鼠β淀粉樣蛋白誘導的認知障礙，同時可以明顯增加癡呆模型小鼠海馬中突觸素和突觸后蛋白95的表達，從而實現對海馬結構突觸可塑性的保護作用。亦有學者發現[13]丁苯酞還通過抑制氧化損傷、神經元凋亡和膠質細胞活化、調節淀粉樣β蛋白前體，對腦缺血，血管性癡呆及阿爾茨海默病動物模型具有神經保護作用。近期有研究表明口服丁苯酞治療可逆轉app/ps1轉基因小鼠的記憶損傷，bdnf/trkb/pi3k/akt可能參與了這一過程[14]，原理可能是丁苯酞通過激活自噬介導的α-突觸核蛋白降解來保護PC12細胞免受1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)誘導的神經毒性的影響，這意味著它可能是治療PD及認知功能障礙的潛在有效藥物 。

本研究所使用LOTCA評分用于評定認知功能具有良好的效度、信度以及敏感度，是一種對認知功能系統評估手段，可以在認知功能影響日常生活前篩查出患者的不同程度的認知功能障礙。ET早期的認知功能常常會被忽略，誤認為是年齡相關性的智力減退，因此早期發現，早期干預，對患者提高日常生活能力，判斷預后是非常必要的。比較ET與PD的認知功能特點可以進一步開闊二者非運動癥狀的診斷治療思路，在臨床中是有益的探索。

致謝：感謝昆明市疾控中心顏芳副主任醫師提供統計學分析支持。