原發性年齡相關性Tau蛋白病(PART)

安 慶，胡慧玲，趙 檬，解 博，太史葉子綜述，孫 莉審校

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)以病理學以特征性的老年斑和神經原纖維纏結為主，故β淀粉樣蛋白(Aβ)和過度磷酸化的tau蛋白(tau)作為AD的主要標志。然而近年來在許多尸檢結果中發現，許多有認知障礙的老年人腦組織中，只有神經纖維纏結(NFT)單獨存在，沒有或僅有少許淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊，這種“NFT+/Aβ-”模式不符合AD神經病理改變的正式標準。這類病變曾被描述為“纏結型老年癡呆”、“只有纏結的癡呆”、“神經纖維纏結型老年癡呆”等，這些名稱意味著患者存在多領域認知障礙，日常生活活動能力也有下降，但大多數此類患者認知障礙較輕，因此，這些描述是不能確切描述該病，從而有學者提出新的術語，即“原發性年齡相關性tau蛋白病(PART)”[1]。

原發性年齡相關性tau蛋白病變(PART)是一個神經病理學的診斷，以tau蛋白神經纖維纏結同時不伴有或僅有少量Aβ沉積為主要特點。PART不僅可以在老年人尸檢中檢測到，而且也可出現在青年人中，PART患者的癥狀通常從正常到遺忘性認知改變不等，認知障礙往往是溫和的，只有少數表現出嚴重的認知損害。目前，對PART進行介紹的文章相對較少，本文將對PART目前的研究進展進行歸納總結，介紹此類疾病。

1 患病情況

PART可以出現在認知正常或者認知障礙的老年人中，在青年人中也可出現。有研究表明腦內可以同時存在多種蛋白沉積，對老年個體的神經病理學研究強調了混合病理學的重要性。Gabor等人[2]對233例77～87歲的患者(包括癡呆和非癡呆)的大腦進行了神經退行性變相關蛋白的研究，在160例(68.7%)中觀察到了Aβ沉積，在54例(23.2%)中觀察到廣泛的tau病理，這54例中有4例為僅有神經纖維纏結。Bancher等[3]對485例[平均死亡年齡(87±4.7)歲]存在認知障礙的患者進行的連續尸檢，其中350例臨床診斷可能為AD，PART分別占4.1%和5.7%。Ikeda等[4]認為老年癡呆患者中存在一個亞群，其中大量的神經纖維纏結(NFTs)主要存在于海馬區，沒有明顯數量的老年斑，被指定為“纏結型老年癡呆(SDT)”，并認為SDT一般發生在高齡患者，估計占血管性癡呆除外的老年癡呆患者的4%左右。還有文章表明[5]PART在尸檢序列中的發生率為0.7%～5.8%。Josephs等[6]認為PART可能占認知正常老年人病理表現的18%，認知障礙老年人的5%。有研究報道[7]在尸檢研究中，年齡在90歲以上的人中，PART占20%～25%。在一項日本的久山研究[8]中，分析了207例癡呆癥患者的尸檢病理改變，PART的患病率為3.9%(8/207)。目前關于PART的患病率的數值不太一致，可能是由于選擇標準、納入研究對象的數量和采用的方法各不相同，所獲得的百分比并不完全具有可比性。

2 臨床特點

PART患者可以具有正常的認知能力，也可以存在輕度認知功能障礙或癡呆[9，10]，大部分患者認知損害相對較輕。已發表的數據表明，嚴重的PART可能與衰老中的記憶喪失有關，也有研究[11]表明PART可表現為漸進的認知下降，涉及記憶、處理速度和注意力等方面。Ikeda等[4]縱向研究了4例尸檢后證實為PART的患者，觀察時間從開始發現記憶力減退到死亡，跟蹤時間最短為6 y，最長為11 y，這4例患者均表現出突出的記憶障礙，近期記憶比長期記憶表現出更明顯的紊亂，而對時間和地點的定位、理解、語言交流在最初階段都得到了很好的保存，甚至在最后階段也有一定程度的保留。其中第1、2和4個病例中，患者從記憶力減退到明顯出現癡呆這種情況持續了大約7 y～10 y，病程較長，但也有部分人[5]認為PART的病程較短，這可能與研究對象的數量差別有關。

有證據證明，PART患者Braak期的嚴重程度與認知障礙的程度高度相關，這與AD中所見非常相似，Braak分期越高，認知表現越差，而且在PART患者中，與完全不存在腦淀粉樣變性(確定的PART)的患者相比，輕度腦淀粉樣變性(可能的PART)的患者認知功能下降的癥狀性表現更為常見[6，12]。Kyra等[11]分析226例神經病理證實為PART的患者，研究中根據NFTs將患者分為Braak Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ期，文章中觀察到，與Braak Ⅰ/Ⅱ期病理學患者相比，Braak Ⅲ/Ⅳ期患者年齡更大，認知障礙的診斷頻率更高，認知損害的程度更重，研究中還得出在Braak Ⅲ/Ⅳ期的研究病例中，存在腦淀粉樣變性的PART 病例比完全不存在腦淀粉樣變性的PART病例認知受損更嚴重，尤其是在連線測試B中的表現。

大部分研究者認為PART患者的發病年齡及死亡年齡偏高，認知受損程度較AD輕，女性發病率較高。Jellinger等[5]比較了51例PART和244例經典AD病例，得出與AD相比，PART受試者表現出輕度但不明顯的女性優勢(64.8% vs 62%)，發病時年齡明顯偏大(79.7歲 vs 73.8歲)，病程較短(4.8 y vs 9.1 y)，死亡年齡略高于AD，且PART患者病情惡化較慢，在死亡前不到6 m的最后一次檢測中，認知受損程度明顯低于AD患者。在Robert 等[7]比較PART與AD的研究中，PART患者認知功能損害的平均發病年齡為88.4歲，AD患者為86.8歲，兩組患者基線期(第一次評估)時認知表現沒有明顯差異，但在最后一次訪問[與死亡的平均間隔時間為(8.7±6.7) m]中，AD參與者在記憶力、語言、視覺空間能力和MMSE檢查方面均比PART參與者表現得差。在一項日本[8]的研究中，認為PART的發病年齡為(86.3±7.3)歲，大于AD(84.4±7.0)歲，發病至死亡時間與AD無顯著差異，PART的患病率女性高于男性。

3 神經病理學改變

有研究[8]認為在PART患者中，存在大腦的腦回萎縮和側腦室對稱增大，腦回萎縮不僅發生在顳葉，也發生在額葉和頂葉，大腦的重量比年齡相近的非癡呆患者輕。另外有研究[13]認為與年齡相仿的正常對照組相比，PART患者的顳葉內側有明顯萎縮，但與大多數晚期AD患者不同，PART相對保留額葉、頂葉和枕葉皮質，顯微鏡下，PART腦表現為嚴重的內側顳葉病變，常伴有NFT。

大部分研究認為PART中神經纖維纏結病理的神經解剖學范圍主要局限于顳葉及其周圍區域，在新皮質分布較少。Ikeda等[4]認為PART的特點是NFTs豐富，老年斑稀少或缺失，大多數NFTs分布于海馬區，且在含有大量NFTs的區域，神經元的丟失和膠質細胞的增殖明顯。Jellinger等[5]認為PART患者的tau病理分布規律與無明顯癡呆的百歲老人相似，但較無明顯癡呆的百歲老人更為嚴重，盡管認知障礙較輕，PART患者海馬NFTs的發生率通常高于大多數AD患者，而且PART海馬NFTs密度也明顯高于AD。另一方面，與經典AD相比，PART海馬形成中的萎縮、神經元和突觸的丟失以及膠質細胞的增殖通常較輕。Robert等[7]認為在PART中，NFT的分布局限于海馬旁回、海馬、杏仁核和基底前腦，在腦干和一些新皮質區域的分布較稀疏，這些觀點大致一致。

通常采用Braak分期對NFT進行評價，該評價體系分為6期，改良后的Braak分期將6期精簡為4期，1期：無NFT；2期(Braak Ⅰ～Ⅱ)：NFT主要見于內嗅皮質及其周邊區域；3期(Braak Ⅲ～Ⅳ)：NFT更多見于海馬及杏仁核，并可延及皮質聯合區；4期(Braak Ⅴ～Ⅵ)：NFT廣泛分布于皮質聯合區，最終侵犯皮質運動和感覺區[14]。PART的Braak分期相對較低。在一項PART與AD的比較中[5]，得出PART的Braak分期(采用6分期法)范圍為2～4.5(均值4.0)，而AD的Braak分期為4～6(均值5.3)。Gabor等[2]對233例77～87歲的患者(包括癡呆和非癡呆)研究也表明大多數tau蛋白病變患者的Braak分期(采用6分期法)較低(54例中有47例為Braak分期Ⅲ或更低)。

43-kDa TAR DNA結合蛋白(TDP-43)是額顳葉變性(FTLD-TDP)和肌萎縮側索硬化癥(ALS)最常見的病理亞型的主要成分。近年來，免疫組化檢查顯示，除了FTLD-TDP和ALS外，神經退行性疾病中細胞內TDP-43的積累異常，其中包括AD(20%～50%)、帕金森病(7%)、Pick＇s病(33%)、海馬硬化癥(70%)、亨廷頓病和嗜銀顆粒病(占少數)。Zhang等[15]研究了PART、AD、pre-AD、年齡相近的正常對照組的TDP-43分布，得出PART病例中包含的磷酸化43-kDa TAR DNA結合蛋白(PTDP-43)病理學的分布模式與AD中報道的早期TDP-43相似，但往往更局限于邊緣系統。而且分布情況與Braak NFT分期相關，PTDP-43包涵體的密度在Braak Ⅰ～Ⅱ期低，Ⅲ期中等，Ⅳ期高，差異具有統計學意義。通過對PTDP-43在PART中的分布規律的分析，可能可以更好地闡明PART與AD的區別。

4 遺傳學

有研究者比較了PART與AD的apoE等位基因頻率，認為兩者的apoE等位基因頻率有區別。在Jellinger等[5]比較的51例PART和244例經典AD病例中，PART受試者的apoEε4的基因頻率較AD患者低(9.4% vs 35%)，ε3和ε2的基因頻率較高(分別為78%和12.6% vs 65%和0%)，差異具有統計學意義。Bancher等[3]重點分析了18例PART患者的apoE等位基因頻率，其中14例(78%)為apoE ε3/3基因型，2例為apoE ε2/3基因型(11%)，1例為apoE ε3/4基因型(5.5%)，1例為罕見基因型ε2/2基因型(5.5%)，這對應于載脂蛋白E等位基因頻率為0.11 ε2、0.86 ε3和0.03 ε4，與年齡相近的AD患者的等位基因頻率的差異具有統計學意義。Robert等[7]比較了37例PART和年齡相近的94例AD的apoE等位基因頻率，結果為apoEε4等位基因頻率在PART和AD中分別為4.0%和17.5%，有顯著差異，而apoEε2等位基因在PART和AD中的頻率為12.2%和5.3%，差異不顯著。

Tau蛋白病根據微管相關蛋白Tau基因剪切不同分為6 種同型異構體，外顯子9、10、11、12 各編碼一個微管結合模序氨基酸重復序列，有外顯子10 編碼氨基酸序列的Tau蛋白異構體為4R，其他的異構體為3R。不同種類的Tau蛋白病中4R及3R的比例不同，研究表明[6]PART和AD之間的NFT生物化學是相同的，兩者都同時存在3R和4R亞型，形態和超微結構特征(成對螺旋絲)幾乎相同[12]。

到目前為止，還沒有特定的tau基因突變與PART有關，盡管至少有一項研究發現，MAPT H1單倍型作為PART的危險因素，與PART有很強的相關性。然而，這種關聯并不是唯一的，MAPT H1單倍型也是進行性核上性麻痹(PSP)和嗜銀顆粒病(4R tau蛋白病)發生的危險因素，這表明H1單倍型增加了晚期tau蛋白病相關神經退行性變的可能性，但對任何特定的tau蛋白病相關通路或機制的遺傳影響沒有特異性[12，13]。

5 影像學表現

PART患者中Braak神經原纖維纏結(NFT)分期與MRI表現是否存在相關性?Josephs等[6]收集了30例神經病理證實為PART且尸檢前完成頭部MRI的患者，認為Braak NFT分期與左側海馬前部及小腦一些分散的區域灰質體積相關，Braak NFT分期每增加一期，左側的海馬頭部體積下降6.02%，而海馬總體積、海馬體部、尾部與Braak NFT分期無顯著相關。

PART與AD在臨床表現、神經病理學等方面有相似之處，也存在不同的地方，PART與AD的關系一直存在爭議，PART是不是早期的AD？PART會不會隨著時間發展為AD，也就是說，PART的患者隨著時間的推移會不會出現Aβ沉積？因為目前診斷PART的唯一方法是尸檢，現在的病理研究不能回答這個問題。“原發性年齡相關性tau蛋白病(PART)”這個新的概念框架將為神經內科內科醫師和基礎研究人員提供一種新的方法，對AD神經病變患者進行分層，尤其是在干預措施最有可能取得治療成功的早期階段。近年隨著正電子發射計算機斷層顯像(PET)的發展，學者們開始利用以Tau蛋白為靶點的選擇性PET影像技術在活體水平檢測腦內Tau蛋白病變。Tau PET影像為檢測腦內Tau蛋白病變的分布與變化提供了重要的客觀指標，可能有助于PART的診斷以及各類型癡呆的鑒別，也可能有效評估Tau蛋白靶向治療的效果[16]。