雌激素受體β與女性阿爾茨海默病的關系

錢園園，劉金穎，孫林琳綜述，段淑榮審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是常見的神經系統變性疾病，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征[1]。其主要病理特征為β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)異常沉積和神經原纖維纏結、海馬錐體細胞顆粒空泡變性及神經元缺失[2]。

AD是常見的神經系統變性疾病，在全球范圍內具有發病率高、預后差、治療花費高等特點。AD的患病率與年齡密切相關，65歲以上老年人群AD患病率約為5%，而在85歲以上人群中甚至高達20%[3]。研究報告顯示，到2050年，預計每33 s就會出現1例新的AD病例[4]。隨著對AD研究的不斷深入，人們發現AD的發生、發展過程中存在著明顯的性別差異[5]。女性AD患者的整體病理改變要重于男性，而且女性對AD病理改變更易感[6]。近些年的研究發現ERβ在調解雌激素對大腦發育和神經可塑性的影響方面似乎發揮更廣泛的作用[7，8]。本文就雌激素受體β與女性阿爾茨海默病的關系進行綜述。

1 AD的主要發病機制

有關AD的發病機制，有多種假說，影響較廣的假說有β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)級聯假說、tau蛋白學說。近年來，也有學者提出了神經血管假說，此外，尚有細胞周期調節障礙、氧化應激、炎性機制和線粒體功能障礙等多種假說。目前，AD在不同階段的確切發病機制尚不完全清楚，但Aβ沉積被認為是最重要的因素[9]。

1.1 β淀粉樣蛋白級聯假說 β淀粉樣蛋白級聯假說是目前AD的發病機制中最經典的學說，該假說認為老年斑中過度沉積的Aβ是導致AD病理生理改變的始動因素，tau蛋白的過度磷酸化、神經元丟失、突觸損傷等病理改變是由Aβ沉積引起的一系列級聯反應[10]。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)通過剪切而產生Aβ。APP是體內廣泛存在的一種跨膜蛋白，α-、β-和γ-分泌酶均參與其水解過程。在α-分泌酶的作用下，APP會被剪切成水溶性片段，而在β-和γ-分泌酶的先后作用下，APP會被剪成不溶性的Aβ40和Aβ42，這些不溶性的Aβ片段隨后導致下游的級聯致病過程。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，能導致APP沉淀，形成老年斑[11]。

1.2 tau蛋白學說 神經原纖維纏結是AD兩大病理表現之一。該學說認為，tau蛋白過度磷酸化導致正常的微管解聚，異常過度磷酸化的tau蛋白亦可自身聚集成神經原纖維纏結，隨后導致細胞出現樹突微管丟失，突觸功能障礙，直至細胞死亡[12]。

1.3 APOEε4在AD發生發展中起到重要作用 載脂蛋白E(apolipoproteinE，APOE)ε4基因是目前唯一公認的AD風險基因。APOEε4也參與腦內Aβ的清除，APOEε4能與Aβ結合形成復合物，并與膠質細胞表面APOEε4受體結合(如低密度脂蛋白受體相關蛋白1等)，進而將Aβ內吞進入細胞予以清除或由此介導Aβ經血腦屏障到外周循環降解清除[10]。

2 女性對AD的易感性

越來越多的研究認為男性及女性在AD患病率、臨床表現、病程和預后等方面存在差別[5]。Brookmeyer等[13]的一項關于AD的流行率統計發現，AD患者中女性約占2/3。研究表明，隨著年齡的增加，女性類固醇激素的丟失增多使得AD風險增加。且相比于年齡相當的男性，絕經后婦女AD的發生更普遍[14]。從絕經前到圍絕經期的轉變以及由此產生的雌激素信號變化可能成為一個關鍵點，有可能將女性大腦從代謝活躍和健康的狀態轉變為低代謝和氧化狀態，這可能會進一步加劇其他遺傳和環境壓力因素，如APOEε4和抑郁癥，最終導致 AD 的開始[15]。女性對AD的易感性在很大程度上與更年期卵巢性激素的喪失有關[16]。研究表明，雌激素可通過與神經細胞膜面或核雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合，發揮抗炎、抗氧化、抗凋亡能力，并拮抗β淀粉樣蛋白的毒性作用，從而延緩AD的病程[17]。

3 雌激素及雌激素受體的分布及作用

雌激素(Estrogen)是促進雌性動物第二性征發育及性器官成熟的物質，由雌性動物卵巢和胎盤分泌產生。雌激素的受體分布在子宮、陰道、乳房、盆腔以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦。雌激素不僅促進女性生殖系統的生長發育，而且在調節中樞及周圍神經系統的生長、發育、分化中發揮重要作用[18]。除生殖系統外，腦等多種組織可以合成雌激素。

雌激素受體屬于核受體超家族甾體受體分支，廣泛分布于細胞膜、細胞質，以及神經和非神經細胞的線粒體和細胞核中[19]。雌激素受體包括兩大類：一是經典的核受體，包括ERα和ERβ，它們位于細胞核內，介導雌激素的基因型效應；二是膜性受體，它們介導快速的非基因型效應，通過第二信使系統發揮間接的轉錄調控功能。

3.1 雌激素受體在中樞神經系統的分布 雌激素是一種內源的甾體類激素，調節大腦的廣泛活動，包括神經發育和生存[20]，腦內雌激素水平可以影響學習和記憶功能。研究表明，雌激素能夠改善由Aβ引起的突觸可塑性改變[21]。雌激素主要通過與雌激素受體結合發揮其生物學效應。雌激素受體，包括ERα、ERβ兩種亞型，二者都有助于雌激素誘導的神經元存活增加，對抗神經退行性損傷[16]。腦中雌激素受體主要分布在下丘腦、海馬、杏仁核等區域，但其兩種亞型在大腦中的分布和含量有所不同[22]。通常ERα在雌性大鼠中的水平高于雄性，主要與下丘腦和視前區等功能的控制相關。ERβ廣泛分布于海馬和大腦皮質、基底外側杏仁核等區域，且在人和大鼠的海馬表達較高，其表達水平高于ERα[23]。

3.2 ERβ在女性AD發病過程中的作用 腦源性雌激素的消耗是AD發展的重要危險因素。在衰老的過程中，ERα和 ERβ的表達水平、分布和活性或將發生變化，導致衰老的大腦中雌激素水平的差異性反應[24]。而雌激素受體的激活可增強神經可塑性，進而影響相關的認知功能以及大腦的再生潛能。大量的研究表明，ERβ在從發育到衰老的廣泛的大腦活動中發揮關鍵作用。ERβ基因多態性主要與女性的認知障礙和AD風險增加有關[16]。ERβ在AD的發展和干預中的作用得到最近幾項研究的支持。Tian等[25]發現大鼠AD模型中，ERβ的過度表達減少了海馬中的Aβ沉積，改善了AD大鼠的學習和記憶。早期干預ERβ激動劑延長了AD小鼠生存期，改善了其空間識別記憶，減緩了淀粉樣變病理在雌性AD小鼠模型中的進展[26]。ERβ敲除小鼠的大腦在形態學上相對于正常小鼠有很大的差異[27]。與野生型小鼠胚胎相比，敲除ERβ18.5d的小鼠胚胎，皮質神經元遷移明顯減少，凋亡細胞數量明顯增多；而ERβ敲除的成年小鼠則表現出大腦發育中的形態異常，如大腦皮質區域神經元細胞的減少，且隨著年齡的增長而神經元細胞減少越明顯[15]。在ERβ敲除小鼠的腦中，發現與學習記憶相關區域的多巴胺和5-羥色胺水平的下降，更為重要的是，這種降低還不能被外源性或內源性的雌激素逆轉[28]。此外有研究發現，在ERβ敲除小鼠腦中，出現Aβ沉積和APOEε4水平的升高，這表明ERβ水平的降低可以引起Aβ沉積[29]。而以上在ERβ敲除小鼠腦中發生的改變都是AD的病理特征，正常小鼠中沒有出現。

作為AD最大的遺傳危險因素，APOEε4增加了臨床前認知下降的風險，降低了AD發病年齡，降低了對AD治療的反應[30]。而APOEε4和AD之間的聯系在女性中更為突出，表明女性性激素在調節APOEε4在AD發展中的作用方面發揮重要作用[15]。在另一個領域，有研究證明ERβ對神經可塑性的作用主要是它對大腦衍生神經營養因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的調節[31]。在大腦發育過程中，BDNF在對促進神經元存活和分化方面發揮重要作用[32]。成熟的大腦中，BDNF調節突觸發生、突觸成熟和可塑性，并鞏固記憶的形成和儲存[33]。

此外，有證據表明，線粒體功能障礙和氧化損傷與AD的發病機制有關[34]。線粒體是滿足大腦高能量需求的關鍵，但它們也會產生大多數細胞內活性氧 (ROS)，從而對重要的細胞結構造成氧化損傷。雌激素已被證明可以抑制線粒體氧化應激，調節能量代謝，調節線粒體相關的抗凋亡蛋白的表達[35，36]。線粒體是雌激素作用的重要靶點，研究顯示，女性AD大腦的額葉皮質表現出明顯的ERβ降低，特別是在神經元線粒體中，隨著線粒體細胞色素C氧化酶活性降低，提示ERβ缺乏可能在女性AD發病機制中發揮重要作用，導致線粒體功能障礙[37]。

另有研究發現，胰島素降解酶可以促進AD患者腦內Aβ的降解。胰島素降解酶會隨年齡的增加而下降，而ERβ可以上調胰島素降解酶的表達，從而減少Aβ的沉積[38]。以上研究提示ERβ在AD的發病機制中發揮重要作用。

4 總 結

癡呆已成為老年人群致死和致殘的主要疾病之一，而AD是最主要的癡呆類型。AD患者晚期喪失獨立生活能力，不僅給患者自身帶來巨大的痛苦，而且給社會和家庭帶來沉重精神壓力和負擔。AD發病隱匿，在癡呆癥狀出現前的數十年，患者體內已經出現一系列的病理變化。待癡呆癥狀出現，意味著AD病理已進入晚期，然而目前尚無理想的可延緩和改善AD病情的藥物和方法。早發現、早診斷、早治療對于AD的防治具有重要的臨床意義。自1996年以來，有大量關于雌激素及其受體與AD相關性的研究，并試圖通過發現雌激素與AD發病機制的關系找到延緩及治療AD的方法。ERβ因其在調節從發育到衰老的廣泛的大腦活動方面的作用而得到廣泛證明。ERβ可能參與介導雌激素對神經元的保護作用，在女性AD的發病過程中起重要作用。探索針對ERβ的治療是否有可能有效預防或延緩女性AD的發病，減緩早期AD的進展，是今后研究的重要方向。