肌萎縮側索硬化的研究進展

李 響綜述，侯麗淳審校

肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)屬于嚴重致死性神經系統變性疾病，目前還未有明確的發病機制，主要是由于運動神經病變導致，ALS在該類疾病中發病最為嚴重且發病率最高。

1 臨床表現

ALS大多數為獲得性，少數為家族性。起病隱匿，發病年齡多在30～60歲之間。男性多于女性，5%的患者以軀干肌或呼吸肌無力起病[1]。發病初期多表現為一側或兩側手指靈活度下降、無力，慢慢手部小肌肉開始出現萎縮，蚓狀肌、大小魚際肌及骨間肌萎縮程度較重，從手部肌肉開始蔓延至前臂、上臂及肩胛帶肌群。上、下運動神經元受累所表現的癥狀存在一定的差異，前者病理征陽性，出現腱反射亢進、活躍和肌張力增高現象，后者表現為腱反射消失、減弱和肌張力降低、肌肉束顫、肌肉萎縮等。在臨床表現上，ALS在個體特征上存在較大的差異，主要體現在全身或者局部肌肉萎縮、活動障礙、構音障礙、飲食嗆咳、肌束顫動、易疲勞、呼吸困難、流涎、尿便障礙、肢體無力等[2]。有學者提出，ALS患者在患病過程中可能會存在持續性疼痛，這個概率為15%～85%[3]。存在輕-中度認知功能障礙和可合并額顳葉癡呆的概率，分別為50%、15%[4]。CUI等[5]在研究過程中以106例ALS患者作為研究對象，對患者的認知情況進行研究分析，結果表明存在認知功能障礙和合并有額顳葉癡呆的患者分別占比21.8%、5%，患者由于存在認知功能障礙導致其生活受到諸多不利影響，生存期被縮短。所以，ALS患者需要盡早判斷其認知功能情況。ALS患者主觀上可能會存在溫度覺減退、麻木感、刺痛感等異常感覺[6,7]。除了常見的臨床表現外，ALS患者還可能存在錐體外系異常，如肌肉僵直、動作遲緩等，少見的還有共濟失調等[8]。

2 治 療

2.1 利魯唑(Riluzole)的藥理機制為對電壓門控鈉離子通道的非激活狀態進行控制、降低興奮性氨基酸-谷氨酸的水平，進而降低運動神經元的持續受損，這一目的可通過干擾谷氨酸的突觸前釋放、攝取和突觸后作用實現。1995年利魯唑在美國FDA(U.S.Food and Drug Administration,FDA)首次獲批，成為用于治療ALS患者的第一種藥物，患者通過藥物治療其生存期可延長2～3 m，對延髓起病患者的治療效果更為突出，但是受損的運動神經元并不會因此得到修復[9]。樊東升[10]等對臨床中采用利魯唑的治療效果進行分析，得出結論為服用利魯唑效果較為明顯的為老年患者、ALSFRS功能評分高的患者、BMI偏大患者。利魯唑短期服用效果不明顯，長期服用對預后有顯著改善，長期服用指的是診斷后藥物服用時間超過6個月，服用劑量超過1680 mg。

2.2 依達拉奉ALS的可能致病因素之一為氧化應激，所以可避免運動神經元受氧化應激的影響來控制病情，通過藥物清除自由基實現這一目的。2017年，美國FDA批準用于ALS治療的第2種藥物為依達拉奉，其主要作用是清除自由基。但是依達拉奉最先被日本用于臨床治療ALS中[11]。日本學者于2015年展開ALS患者研究實驗，選取137例ALS患者進行隨機雙盲實驗，實驗周期為14 d，共持續24 w。研究結果表明ALS患者通過依達拉奉治療可提高其生存率及延緩病情進程。靜脈滴注液配置為30 mg依達拉奉和100 g溶劑，每日滴注兩次，單次滴注時間持續30 min。第一個治療周期為先進行持續14 d的滴注治療，然后停止滴注14 d；后續的治療周期為持續治療14 d，其中有4 d不滴注，再停藥14 d。ALS患者通過這種治療方法,其身體功能喪失速度可得到延緩，延緩程度達33%。依達拉奉治療效果回顧性研究中得出，與基線水平相比，ALSFRS-R評分更低，長期用藥6個月和12個月后，患者的血清肌酐水平有變好趨勢，同時患者存活率得到大幅度提升[12]。依達拉奉適用于病程不超過2 y、病情較輕、FVC超過80%預計值的患者。為了提高患者的治療便利性，現階段已研發出30 mg舌下含服片劑，但是其生物利用度目前還未明確[13]。依達拉奉在臨床治療上可能會存在皮疹、皮膚瘀青、步履不穩等不良現象，但是其具有較好的耐藥性。

2.3 ALS-內皮療法(ALS-Endotherapia，GEMALS)是臨床治療增殖性疾病、自身免疫、神經退行性疾病等慢性疾病的治療新方法，主要構成成分為脂肪酸、多聚賴氨酸、氨基酸及維生素等。Geffard等對該療法的臨床效果進行探究，以31例ALS患者為研究對象：疾病進程得到延緩的患者占比為83.37%，治療后評估的壽命比預期估計時間延長38個月；患者運動功能得到提升，主要體現在呼吸、流涎、言語、行走等[14]。具體的治療效果還需進行更為全面與深入的臨床實驗得出。

2.4 治療ALS藥物領域的其他進展

2.4.1 安定類藥物治療ALS患者的藥理機制為對神經肌肉接頭信號進行傳遞，進而達到治療目的，同時其還能對交感神經過度興奮所導致的心動過速、高血壓危象等致死性狀況進行控制。Yokoi等[15]提出在ALS治療過程中，安定類藥物想要達到治療效果，靜脈注射劑量不得少于3 mg，這樣才可以對交感神經過度興奮進行調控，減低兒茶酚胺水平，達到最好的治療效果。

2.4.2 瑞替加濱(Retigabine)在臨床上常作為成人癲癇發作治療的輔助性藥物，本身為神經元鉀離子通道開放劑，可降低神經元興奮程度，強化神經元細胞中γ-氨基丁酸所誘導的電流。對神經元興奮程度的降低水平進行對比，瑞替加濱的時間常數為9.2%，不應期為2 ms，顯著低于利魯唑組和安慰劑組，這說明瑞替加濱對異常變量具有反向調控作用，可以此為方向深入的探究其對ALS患者生存率及病程延緩程度的影響[16]。

2.5 PDI蛋白家族 有研究表明，部分ALS的發病與超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1,SOD1)基因突變相關，神經元細胞中的內質網應激和細胞凋亡可用來表達SOD1突變體，而蛋白質二硫化物異構酶(protein disulphide isomerase,PDI) A1可保護其不受損害。PDI家族成員內質網蛋白57(endoplasmic reticulumprotein 57，ERp57)可作用于原代皮質神經元中SOD1突變包涵體和細胞凋亡中，起到抑制作用，同時細胞凋亡、包涵體形成、泛素蛋白酶體系統功能障礙、內質網應激也會因引起過表達而受到抑制。ERp57表達對SOD1突變包涵體形成、毒性、內質網應激具有促進作用[17]。

2.6 干細胞治療 現階段，臨床對ALS及相關神經變性疾病以干細胞作為切入點的研究取得了諸多成果。通過移植干細胞的方式可保護神經元不繼續受到損害，并不是代替死亡細胞來起到治療作用，而是其所分泌的細胞因子具有保護作用。在干細胞的研究中，以其來源差異性作為研究切入點，現階段已完成3期臨床試驗。干細胞主要來源于ALS患者自身，通過骨髓穿刺或自體脂肪上獲取，采用特殊的培養方式獲得更多干細胞，采取蛛網膜鞘或脊髓鞘內注射的方式將干細胞轉移到體內，安全性較高，同時排斥反應較小或無排斥反應[18]。在醫學領域關于神經干細胞應用于ALS患者的治療，還存在諸多待解決的問題，需要進行更深入與全面的研究，所以還未在臨床治療上進行廣泛應用。

2.7 呼吸支持 流行病學研究結果表明，呼吸衰竭是導致ALS患者死亡的主要原因，占比達80%，肺內感染及呼吸肌麻痹是呼吸衰竭的關鍵原因。所以可通過改善ALS患者呼吸情況來提高患者的生存率、延遲肺功能衰退速度、提高運動耐性及改善認知功能等。無創通氣(noninvasive ventilation，NIV)在臨床治療ALS患者時，是改善其呼吸功能的重要措施，具有易操作、易控制等特點，能夠改善患者生活質量及提高其生存期。目前在臨床應用過程中還未對這一治療手段進行統一的標準制定，Vitacca等[19]通過回顧性研究了解患者的治療情況，早期NIV治療和標準治療的患者分別有65例、129例，FVC均不小于80%，研究結果表明，早期NIV干預治療的3 y死亡率為35%，標準治療為52.7%，去除氣管切開及其它因素的影響后，得出非延髓發病患者進行NIV治療的時間越早，其生存時間就會越長。但是，支氣管肺炎可能會因為長期使用NIV而提前發病。現階段NIV對延髓發病患者的治療效果還未得出確切結論。

2.8 營養管理 營養不良及體重減輕是ALS患者生存的獨立預后因素，營養不良會提高ALS患病率，對患者生存時間沒有影響。患者進行腸內營養支持的判斷標準為存在嗆咳風險、吞咽功能存在嚴重障礙、脫水、體重減輕，為保證患者的日常生活質量，可采用經皮放射胃造瘺術(percutaneous radiologic gastrostomy，PRG)、經皮內鏡下胃造瘺術(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)以及放射引導下胃造口術(radiation guided gastrostomy，RIG )。PEG是目前神經變性疾病標準的腸內營養途徑。Strijbos等[20]認為患者在諸多情況下都可進行PEG，不會出現呼吸系統并發癥及感染等其他并發癥，手術可在患者清醒狀態下進行。

2.9 康復訓練與心理干預 諸多研究已表明ALS患者存在抑郁、焦慮等負面情緒，如何進行有效的心理干預還未有明確的結論。患者的全身功能會因病情的不斷加劇而衰退甚至喪失，采取合理的康復訓練可改善ALS患者的肢體功能，但運動量的不適有加速患者病情惡化的風險，但是這方面的研究較少。所以，臨床對ALS患者的治療可基于康復訓練和心理干預進行更深入的探究。

3 小 結

ALS對人類的生命健康及生活質量構成較大的威脅，對社會及家庭都會帶來諸多不利影響。由于ALS的發病機制復雜，目前一些藥物和治療方法的療效有限，所以在治療過程中應針對各種可能的發病機制進行聯合治療。現階段，ALS治療的研究取得諸多進展，但是在臨床上應用有限，還需進行更深入的研究。