抗中性粒細胞胞漿抗體相關性肥厚性硬脊膜炎1例報告并文獻復習

云宗金, 徐鵬程，宋 斌，丁新苑

肥厚性硬脊膜炎(hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP)是一種罕見的慢性炎性纖維化疾病，其發病與免疫密切相關。常見病因包括：特發性、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關性血管炎、IgG4抗體相關性疾病等[1]。HSP是ANCA相關性神經系統損害的罕見表現形式。現報道1例我院診治的ANCA相關性HSP病例，并通過文獻檢索，總結分析ANCA相關性HSP的臨床和影像學特點，提高大家對該病的認識，減少誤診誤治。

1 資料和方法

1.1 病例資料 患者，女性，77歲，系“進行性腰痛3 y，行走困難3 m”于2018年12月30日入住我院骨科?；颊? y前開始無明顯誘因出現腰背部疼痛，活動后加重，休息后可緩解，無明顯游走及放射，無明顯活動受限，未診治。3 m前癥狀進行性加重，日?；顒用黠@受限，無法長距離行走。期間曾至多家醫院就診，行胸腰椎MRI檢查示胸12椎體壓縮變扁，胸腰段后凸畸形，后方硬膜囊受壓，多節段椎間盤突出伴椎管不同程度狹窄；椎管內未見明顯占位及狹窄。均給予消炎鎮痛等對癥治療，癥狀無改善，逐漸出現雙下肢麻木、無力。我院骨科門診擬“脊柱后凸畸形、骨質疏松癥”收住，病程中患者精神尚可，飲食睡眠正常，大小便正常，近期體重未見明顯變化。查體：顱神經陰性，雙上肢肌力、肌張力、腱反射正常，右下肢肌力4級，左下肢肌力4+級，雙下肢肌張力正常，雙下肢腱反射亢進，雙側病理征陽性。入院后完善檢查：血沉69(mm/H)↑；C反應蛋白 6.17(mg/L)↑；血常規示紅細胞計數3.38×1012/L，血紅蛋白107g/L↓；止凝血功能示纖維蛋白原4.34 g/L↑，D-二聚體2.32 μg/ml↑，FDP 10.11 μg/ml↑；尿常規示隱血(+)；肝腎功能、電解質、血糖血脂、女性腫瘤標志物、免疫9項、糞便常規+隱血未見明顯異常。頭部+頸椎+腰椎MR平掃：(1)腦萎縮；(2)C4/5、C5/6及C6/C7椎間盤突出；頸椎退行性變；(3)T12椎體楔形變；L4/5及L5/S1椎間盤突出；腰椎退行性變。入院后予以減輕水腫、營養神經、補鈣、止痛等治療。住院期間患者雙下肢麻木、無力進行性加重，癱瘓明顯伴尿潴留。請我科會診，結合外院胸椎MRI考慮T9-12椎管內及脊髓異常信號，建議增強(見圖1A、1B)。胸椎MRI增強示T8-L2水平脊膜異常信號及增厚，考慮炎性病變(見圖1C)。結合病史，考慮肥厚性硬脊膜炎，轉入我科進一步治療。完善ANA16項:抗核抗體陽性，核顆粒型，滴度1∶100；ANCA檢測:p-ANCA陽性，c-ANCA陰性。行腰椎穿刺檢查未見腦脊液流出，考慮與椎管梗阻有關。排除其他感染性疾病后予以甲潑尼龍1000 mg qd×3 d→500 mg qd×3 d→250 mg qd×3d，后改為口服強的松50 mg/d逐漸減量，至20 mg/d維持，同時予以甲鈷胺、胞磷膽堿等營養神經，卡馬西平、加巴噴丁、度洛西汀止痛等治療，患者雙下肢麻木、無力逐漸好轉。出院后繼續口服強的松逐漸減量。

2019-02-28復查胸椎MRI增強示T8-L2水平脊膜異常信號及增厚，考慮炎性病變如肥厚性脊膜炎，較前片相比，范圍縮??；胸椎退行性變，T12椎體呈楔形改變(見圖1D)。2019-03-22血沉25(mm/H)↑；2019-06-05復查胸椎MRI增強示T8-L2水平脊膜異常信號及增厚，較前脊膜強化范圍縮小，脊髓增粗；胸椎退行性變(見圖1E、F)。與2月28日比較見新發強化病灶，提示病情反復，建議繼續激素維持，定期復查，必要時加用免疫抑制劑。

1.2 方法 通過中國知網和萬方醫學網檢索關鍵詞“肥厚性硬脊膜炎”和“抗中性粒細胞胞漿抗體或ANCA”；通過Pubmed檢索關鍵詞“Hypertrophic Spinal Pachymeningitis”和“anti-neutrophil cytoplasmic antibody或ANCA”，收集2000年1月1日-2019年5月31日所有相關文獻報告，再從中篩選出ANCA相關性HSP患者14例(其中國內報告3例)，結合本例共15例。采用描述性統計分析該病的流行病學特點、臨床表現、MRI特征、治療及預后情況。

2 結 果

2.1 臨床表現 ANCA相關性HSP患者中女性更多見(男性3例，女性12例)，男女比例1∶4。受累年齡范圍26歲～77歲，平均58歲，50歲以上患者13例(86.7%)。以HSP為首發癥狀的患者11例(73.3%)。平均發病時間1 m～3 y，多數慢性病程，逐漸加重。

首發癥狀表現為：頸胸部或腰背部疼痛(80%)，截癱(73.3%)，單純肢體麻木(6.7%)，發熱(33.3%)，尿潴留(6.7%)，束帶感(6.7%)。早期以受累脊柱部位疼痛為主要表現，可短時間內出現肢體麻木、無力，也可多年緩慢逐漸進展，可出現脊髓半切綜合征表現，晚期出現脊髓橫貫性損害(見表1)。

2.2 實驗室檢查 文獻報告提及的實驗室檢查結果中均出現血沉增快、C反應蛋白升高、腦脊液蛋白升高。腦脊液細胞數多數輕度升高(均小于100×106/L)，單核為主，亦可正常。ANCA檢查中10例p-ANCA陽性(66.7%)，3例c-ANCA陽性(20%)，兩者均陽性1例，1例ANCA指標未細分(見表1)。

2.3 影像學表現 肥厚的硬脊膜在MRI上多呈T1WI等信號，T2WI低信號。所有患者均可見明顯強化。全脊柱均可受累，其中胸段受累患者11例(73.3%)，頸段受累患者7例(46.7%)，腰骶段受累患者3例(20%)。受累硬脊膜范圍超過 5個椎體及以上患者12例(80%)。呈連續性條索狀強化者14例(93.3%)，1例呈結節狀強化(6.7%)，1例可見兩個節段性強化。增強MRI顯示，背側硬脊膜明顯增厚者6例(40%)，腹側增厚明顯者3例(20%)，2例均勻增厚。

2.4 治療和預后 15例患者中有5例患者行手術治療，2例患者術后未立即予以糖皮質激素治療，病情在半年內復發加重，后予以激素治療后好轉。11例患者行糖皮質激素治療聯合免疫抑制劑治療，4例患者僅予以糖皮質激素治療，總體預后均可。1例患者在激素減量治療期間復發(見表1)。

表1 既往和此次報道的ANCA相關性HSP病例回顧

注：ANCA-抗中性粒細胞胞漿抗體；ESR-血沉；CRP-C反應蛋白；CSF-腦脊液；NA-未獲得；PSL-潑尼松；CYC-環磷酰胺；DXM-地塞米松；MP-甲基強的松龍；MMF-霉酚酸酯；CyA-環孢素；AZA-硫唑嘌呤；COR-皮質類固醇激素

3 討 論

抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)是一種可累及全身多系統的自身免疫性疾病，主要病理特征是小血管壁炎癥和纖維素樣壞死，主要累及小血管(如實質內小動脈、毛細血管和小靜脈)，無明顯免疫復合物沉積[2]。目前AAV主要包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎及嗜酸性肉芽腫性多血管炎[3]。AAV可累及肺部、腎臟、皮膚、胃腸道及神經等多個系統，其中神經系統病變是除呼吸系統和腎臟之外AAV最常見的臨床表現之一，甚至在部分患者中可作為首發癥狀[4]。在AAV相關的神經系統病變中以周圍神經病、缺血性、出血性、癲癇和腦病為常見，肥厚性硬膜炎(Hypertrophic Pachymeningitis，HP)是AAV引起神經系統損害的少見形式[5]。

HP是一種以硬腦膜和(或)硬脊膜炎性纖維化和增厚為特征的少見疾病，以肥厚性硬腦膜炎最為多見，HSP少見。1869年Charcot和Joffroy首次描述了HSP，但由于少見，病例報告很少。其特征在于硬脊膜的肥厚性炎癥和從局部疼痛到脊髓病的臨床癥狀。Yonekawa等[6]研究發現，HP疾病中特發性最常見，其次為ANCA相關性HP，IgG4相關性少見。本研究發現ANCA相關性HSP患者女性多見，男女比例1∶4，平均年齡在58歲，多數呈慢性病程，進行性加重。與Yonekawa等研究的結果相一致。與之明顯不同的是，Winkel等[7]報告IgG4相關性HSP中男性患者多見(男女比例2.2∶1)，平均發病年齡48歲。

本研究發現ANCA相關性HSP患者中首發癥狀為神經系統表現的占73.3%，臨床癥狀以局部疼痛或根痛、神經根或脊髓受壓為主要表現，出現發熱等全身癥狀占33%。張仲迎等[4]調查發現以神經系統表現為首發癥狀的ANCA相關性血管炎確診時間最長，預后與確診時間長短有關。本研究統計的相關文獻顯示從出現癥狀到診斷的時間不等，短則1 m，長者數年，診斷較困難。對于HSP的發病過程，Charcot和Joffroy描述了3個階段：第一階段是疼痛(局部或根性);第二階段有神經根壓迫的臨床癥狀;第三階段的特征是脊髓壓迫。但本研究顯示多數患者進展緩慢，3個階段存在部分重疊，也有少數患者進展迅速，短時間內出現截癱等脊髓橫貫性損害的表現。

本研究發現ANCA相關性HSP患者全身炎癥指標(如血沉、C反應蛋白等)不同程度的升高，腦脊液蛋白升高明顯，有核細胞數輕度升高或正常，單核為主，提示顱內及椎管內炎癥性病變。ANCA檢查中以p-ANCA(+)最為多見。Li等[8]調查發現在中國人群中顯微鏡下多血管炎具有驚人的優勢，p-ANCA比c-ANCA更常見。本研究的結果與其一致，提示雖然ANCA相關性HSP是AAV的少見類型，但其主要特點不變。與其不同的是，IgG4相關性HSP 中僅有22%患者血清IgG4(+)，多數患者依賴于組織病理學檢查才能明確診斷[7]。

MRI是目前最有效的影像學檢查方法，增厚的硬脊膜在常規MRI平掃上表現為T1WI等或低信號，T2WI低信號[9]。增強MRI可見明顯強化，多呈條索狀，背側硬脊膜較腹側增厚明顯[10]。胸段受累最常見，其次是頸段、腰骶段。受累病變節段較長，通常超過5個椎體節段，脊髓有不同程度的受壓甚至變性[11]。本研究統計的影像學表現與上述表現相同，提示MRI檢查僅能輔助HSP的診斷，無法鑒別不同病因。因此對于影像學考慮HSP患者應常規行ANCA、IgG4檢測進一步明確病因。目前關于HSP的治療尚未形成指南共識[12]，對于ANCA相關性HSP多使用AAV的治療方案，主張糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，多數預后良好。本文分析認為手術治療雖然短期內能夠緩解臨床癥狀，但容易復發，術后仍應糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。

當脊柱外科或神經科醫生接診脊髓壓迫癥患者時，需要警惕HSP。當老年女性伴隨有血沉增快、C反應蛋白升高等其他表現時需要考慮有無ANCA相關性HSP可能。進一步的ANCA 檢測及MRI增強檢查有助于診斷，避免誤診誤治。

圖A和B顯示入院時椎管內短T2異常信號物質填充(白色細箭頭)，脊髓內稍長T2異常信號(黑色細箭頭)；圖C增強可見脊膜強化明顯(白色粗箭頭)，脊髓受壓變細；圖D顯示2月28日復查胸椎MRI增強見脊膜強化較前明顯減輕(黑色粗箭頭)；圖E和圖F顯示6月5日復查胸椎MR平掃+增強見脊膜強化較前減輕，較2月28日出現新發強化病灶(白色小三角)，脊髓受壓變性(白色粗箭頭)

圖1 患者入院時及后續復查胸椎MRI表現