CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的驗(yàn)證與臨床應(yīng)用

溫秋月，沈麗娟，張 奕，江 琪綜述，蔣建萍，王 巍，沈建通審校

亞洲人口正在迅速老齡化，到2050年，預(yù)計(jì)亞洲老齡人口將達(dá)到7200萬(wàn)，其中290萬(wàn)人可能患有心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)有關(guān)的腦卒中[1]。《2018中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)提要》[2]的數(shù)據(jù)顯示：2017年腦血管病是我國(guó)成年人致死、致殘的首位病因，每5位死亡者中就至少有1人死于腦卒中，疾病負(fù)擔(dān)沉重。其中，缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)約占60%～80%，其增長(zhǎng)趨勢(shì)與腦卒中整體趨勢(shì)相當(dāng);而出血性腦卒中疾病負(fù)擔(dān)逐漸降低[3]。AF導(dǎo)致的IS約占三分之一，與心源性IS的關(guān)系是公認(rèn)的[4]，且AF相關(guān)的腦卒中死亡率更高，致殘率更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)，出院的幾率更低[5]。研究證據(jù)表明[6]，80%以上的腦卒中是可以通過控制危險(xiǎn)因素來實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防的，篩選高風(fēng)險(xiǎn)人群，管理高風(fēng)險(xiǎn)人群是腦卒中防治工作的重要組成部分。目前針對(duì)IS風(fēng)險(xiǎn)高的患者，已經(jīng)開發(fā)了許多風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具來指導(dǎo)血栓預(yù)防治療決策[7]。CHA2DS2-VASc是在CHADS2量表的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，由于簡(jiǎn)單、方便、易用，被2016年發(fā)布的ESC指南[8]及2019年更新的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)(American Heart Association，AHA/American College of Cardiology，ACC/Heart Rhythm Society，HRS)AF管理指南[9]推薦為唯一的(Nonvalvular Atrial Fibrillation，NVAF)患者腦卒中危險(xiǎn)分層工具，是目前在國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的IS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[10]。歐美地區(qū)較早開展CHA2DS2-VASc量表的臨床應(yīng)用與驗(yàn)證。而東亞人群與非東亞人群相比，有不同的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，東亞地區(qū)的AF患者接受口服抗凝(oral anticoagulants，OACs)治療的算法在2016年以前主要基于日本和加拿大指南中推薦的CHADS2量表[11]，CHA2DS2-VASc量表在亞洲人群的大規(guī)模驗(yàn)證和應(yīng)用研究相對(duì)滯后。近年來，以中國(guó)、日本、韓國(guó)為主的東亞地區(qū)對(duì)CHA2DS2-VASc量表的驗(yàn)證和應(yīng)用研究逐漸增加[12～15]，彌補(bǔ)了亞洲人群大規(guī)模前瞻性研究的空缺[10,16]，本文綜述了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的應(yīng)用，討論了CHA2DS2-VASc量表在東亞人群的適用性(見表1)。

1 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的驗(yàn)證

1.1 CHA2DS2-VASc量表引入東亞地區(qū) 亞太心律學(xué)會(huì)(Asia Pacific Heart Rhythm Society,APHRS)[17]于2013年首次在亞太地區(qū)中推薦CHA2DS2-VASc量表，但缺乏東亞地區(qū)的國(guó)家型大樣本證據(jù)支持CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用性，2013年以前中國(guó)的真實(shí)世界研究[18,19]提示CHA2DS2-VASc量表評(píng)估NVAF患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性偏低。當(dāng)時(shí)東亞各國(guó)在臨床工作中仍以經(jīng)典的CHADS2量表為主，指導(dǎo)抗凝。2015年一項(xiàng)納入315539名AF患者涉及6項(xiàng)東亞地區(qū)隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]得到了與其他歐洲隊(duì)列相似的結(jié)果：CHA2DS2-VASc量表在亞洲人群中評(píng)估IS/栓塞事件真正低風(fēng)險(xiǎn)的AF患者方面比CHADS2量表準(zhǔn)確，與CHA2DS2-VASc量表為0的低風(fēng)險(xiǎn)患者相比，CHADS2量表為0的低風(fēng)險(xiǎn)患者IS/血栓栓塞終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高(RR1.71;95%CI1.26～2.31)，確認(rèn)了CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中的適用性，且比CHADS2量表更能識(shí)別真正的腦卒中低風(fēng)險(xiǎn)患者。

2017年APHRS在AF卒中預(yù)防共識(shí)[1]中根據(jù)基于亞洲地區(qū)比較CHADS2量表與CHA2DS2-VASc量表評(píng)估準(zhǔn)確性研究的證據(jù)基礎(chǔ)上，針對(duì)亞太地區(qū)NVAF患者推薦了CHA2DS2-VASc量表指導(dǎo)抗凝，在使用方法上，根據(jù)一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的真實(shí)世界研究結(jié)果：CHA2DS2-VASc得分為1的AF男性(年度卒中率為1.96%～3.50%);與CHA2DS2-VASc得分為2(即僅增加一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素)的女性(年度卒中率為1.91%～3.34%)有相似的年度卒中率，因此，將得分為0的男性與1分的女性作為低風(fēng)險(xiǎn)人群，不需要治療；得分為1的男性與2分的女性作為中度風(fēng)險(xiǎn)人群，需要考慮抗凝治療，推薦新型口服抗凝劑(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，而不是傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑。

1.2 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用性 中國(guó)與日本是較早對(duì)CHA2DS2-VASc量表進(jìn)行本土化驗(yàn)證和應(yīng)用的東亞國(guó)家，并進(jìn)行量表的比較研究，嘗試應(yīng)用于AF患者或非AF患者的卒中、栓塞、死亡或復(fù)合臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。韓國(guó)學(xué)者早期未盲目將CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用于臨床，而是傾向于研究CHA2DS2-VASc量表與卒中機(jī)制關(guān)系[20]，國(guó)立臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院較早在大規(guī)模AF患者中使用CHA2DS2-VASc量表評(píng)估發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)以驗(yàn)證該量表在亞洲AF患者中的準(zhǔn)確性。

1.2.1 國(guó)家型大規(guī)模AF隊(duì)列前后驗(yàn)證了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用性 2012年日本的Toda等[21]全國(guó)性的前瞻性隊(duì)列招募了8087名有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的穩(wěn)定門診患者，全年隨訪數(shù)據(jù)7513例(隨訪率為92.9%)，提示CHA2DS2-VASc和CHADS2量表與1 y卒中發(fā)生率相關(guān)，CHA2DS2-VASc和CHADS2量表評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)的AUC值分別為0.604(95%CI0.503～0.705)和0.611(95%CI0.507～0.715)。2013年解放軍總醫(yī)院郭豫濤等[22]在未使用抗凝治療的中國(guó)AF患者中驗(yàn)證了CHA2DS2-VASc量表評(píng)估卒中/栓塞風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于CHADS2量表，該研究納入1034名AF患者，平均隨訪時(shí)間為1.9 y(四分位間距:1.4～2.6)，CHA2DS2-VASc量表評(píng)估栓塞風(fēng)險(xiǎn)AUC值為0.72(95%CI0.64～0.81)，CHADS2量表為0.58(95%CI0.50～0.67)。此后，臺(tái)北榮民總醫(yī)院Chao等的團(tuán)隊(duì)開展了對(duì)CHA2DS2-VASc量表在合并其他疾病的AF患者[23]或與其他工具(如ATRIA量表)[24,25]進(jìn)行比較的研究，2016年發(fā)表了對(duì)臺(tái)灣地區(qū)186570例未接受抗血小板或抗凝治療的AF患者進(jìn)行了CHADS2量表和CHA2DS2-VASc量表評(píng)估準(zhǔn)確性比較的研究[11]：證實(shí)了CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中評(píng)估IS風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于CHADS2量表，CHADS2和CHA2DS2-VASc量表評(píng)估IS風(fēng)險(xiǎn)的AUC值分別為0.659(95%CI0.654～0.665)和0.698(95%CI0.691～0.705)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，CHA2DS2-VASc量表為0的患者IS發(fā)生率較低(1.15 /100人/年)，而CHADS2量表0分時(shí)，為1.8/100人/年。2017年韓國(guó)延世大學(xué)附屬心血管醫(yī)院Kim等[14]發(fā)表的一項(xiàng)國(guó)家級(jí)大型隊(duì)列研究也確認(rèn)了CHA2DS2-VASc量表在NVAF患者中評(píng)估卒中/血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的良好準(zhǔn)確性，尤其在篩選低風(fēng)險(xiǎn)患者中表現(xiàn)良好，該研究總共納入了5855例OACs的NVAF患者，隨著CHA2DS2-VASc量表的升高，IS或血栓栓塞的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率明顯升高，在多變量分析中，CHA2DS2-VASc危險(xiǎn)因素與IS之間的顯著相關(guān)性，被歸類為低風(fēng)險(xiǎn)的患者每年的事件發(fā)生率始終低于1%，此外，CHA2DS2-VASc量表的評(píng)估準(zhǔn)確性表現(xiàn)較好，評(píng)估1 y IS風(fēng)險(xiǎn)的AUC值為0.719(95%CI0.71～0.73)；5 y IS風(fēng)險(xiǎn)的AUC值為0.714 (95%CI0.70～0.73)。以上東亞地區(qū)的研究均提示：CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中評(píng)估卒中/栓塞風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性在低到中等的水平。

綜上所述：CHA2DS2-VASc量表無(wú)論在東亞人、還是白種人中評(píng)估卒中/栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)均表現(xiàn)出相似的準(zhǔn)確性，并確認(rèn)了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)AF患者的適用性，評(píng)估的準(zhǔn)確性優(yōu)于CHADS2量表。因此，與白種人一樣，應(yīng)使用CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)分層。

表1 CHADS2與CHA2DS2-VASc量表

2 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的臨床應(yīng)用

2.1 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)AF患者的臨床應(yīng)用逐漸增加 東亞各國(guó)和地區(qū)先后將CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用于臨床工作中，評(píng)估IS或/和全身栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，分層管理AF患者，以指導(dǎo)抗凝。自2013年起中國(guó)大陸地區(qū)報(bào)道CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用于AF患者抗凝治療指導(dǎo)的研究逐漸增多，在一項(xiàng)比較地高辛和胺碘酮對(duì)AF患者IS風(fēng)險(xiǎn)的影響的研究[26]中，CHA2DS2-VASc量表用于評(píng)估IS風(fēng)險(xiǎn)。2016年Goto等[27]對(duì)東亞和東南亞地區(qū)新診斷的NVAF患者進(jìn)行維生素K拮抗劑治療，以確定卒中/全身栓塞和大出血發(fā)生率最低的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)范圍，亦使用CHA2DS2-VASc量表評(píng)估腦卒中和全身栓塞風(fēng)險(xiǎn)。2018年，在一項(xiàng)比較阿司匹林、腦心通膠囊與華法林配伍劑量對(duì)中國(guó)老年NVAF預(yù)防IS的研究[28]中，使用CHA2DS2-VASc量表評(píng)估腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

此外，2015年日本的Senoo等[29]發(fā)表的研究基于CHA2DS2-VASc(按照ESC/NICE房顫管理指南)和CHADS2量表(按照日本循環(huán)協(xié)會(huì)指南)的決策模型計(jì)算日本AF潛在的高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者中分別使用dabigatran 150 mg bid 4369例和4817例，使用dabigatran 110 mg bid為6049 例和6448例，在每一個(gè)隊(duì)列中，無(wú)論是使用華法林還是NOACs，使用CHA2DS2-VASc量表和ESC/NICE指南管理決策的方案指導(dǎo)抗凝能在卒中預(yù)防中獲益更多。

2.2 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的臨床新用 (1)評(píng)估社區(qū)非AF人群的腦卒中風(fēng)險(xiǎn):2013年Lip等的研究[30]比較了7種腦卒中分層工具在3524例臺(tái)灣Chin-Shan社區(qū)非AF人群中評(píng)估腦卒中與栓塞風(fēng)險(xiǎn)的能力，指出：用于目前AF患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分層工具也可應(yīng)用于非AF人群，可能具有相似的(適度的)使用價(jià)值，CHA2DS2-VASc量表作為連續(xù)變量的AUC達(dá)0.698(95%CI0.658～0.738)，而作為分類變量的評(píng)估能力可能較低，AUC僅0.57595%CI0.551～0.598)。(2)評(píng)估ST段抬高心肌梗死患者的IS風(fēng)險(xiǎn):2014年Lau等[31]發(fā)表的研究指出：在617例香港地區(qū)ST段抬高心肌梗死患者中使用CHA2DS2-VASc量表評(píng)估IS風(fēng)險(xiǎn)效果，通過ROC曲線得出CHA2DS2-VASc量表的臨界點(diǎn)為3(敏感度79.3%，特異度38.9%)，且CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3時(shí)，DOR值(2.44，95%:0.980～6.094)高于其他分值，AUC值為0.601(95%CI：0.56～0.64)但95%可信區(qū)間較寬，其結(jié)果仍需要大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。(3)評(píng)估非AF房間隔阻滯患者的IS或TIA風(fēng)險(xiǎn):2017年Wu等的研究[32]提示：CHA2DS2-VASc量表可能是非AF房間隔阻滯患者IS或TIA風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。該研究共納入1046例非AF房間隔阻滯患者，CHA2DS2-VASc量表評(píng)估IS或TIA風(fēng)險(xiǎn)的AUC值為0.671(95%CI0.599～0.744)，最佳臨界點(diǎn)為CHA2DS2-VASc≥4，敏感度為56.4%，特異度為70%，但AUC值可能區(qū)間較寬，其結(jié)果需要大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。(4)評(píng)估急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)合并或不合并AF患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn):2018年Su等在一項(xiàng)納入1494例臺(tái)灣地區(qū)研究對(duì)象的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)[33]CHA2DS2-VASc量表對(duì)評(píng)估AIS合并或不合并AF的梗死嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期臨床結(jié)局(IS復(fù)發(fā)與死亡)具有較好的臨床價(jià)值，CHA2DS2-VASc為2～3分和6～9分的患者比CHA2DS2-VASc為0～1分的患者更容易發(fā)生再次卒中OR值分別為3.08(P=0.023)和4.50(P=0.005)。

總之，CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用范圍和臨床應(yīng)用不斷得到擴(kuò)展，除其原有作用外，適用條件還可以放寬到某些非AF人群，甚至是社區(qū)人群，用于評(píng)估首次IS、卒中復(fù)發(fā)及死亡等臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，為分級(jí)管理高風(fēng)險(xiǎn)人群、早期評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后提供了新思路。

3 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的應(yīng)用的局限性和發(fā)展趨勢(shì)

3.1 CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用的局限性

3.1.1 CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中的評(píng)估準(zhǔn)確性不高，且終點(diǎn)指標(biāo)不明確 整體來看，盡管確認(rèn)了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)AF患者的適用性，但其評(píng)估腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性呈低到中等的水平，但終點(diǎn)指標(biāo)通常不明確，涉及IS事件的單一終點(diǎn)，或IS和/或其他栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)。此外，部分研究報(bào)道CHA2DS2-VASc量表評(píng)估的準(zhǔn)確性偏低：2014年香港大學(xué)附屬瑪麗醫(yī)院的Siu等[34]對(duì)9727例香港的NVAF患者平均隨訪了3.19 y，隨著CHADS2和CHA2DS2-VASc量表的增加，IS的年度風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，AUC值顯示：在評(píng)估IS風(fēng)險(xiǎn)方面，CHA2DS2-VASc量表(0.525，95%CI0.509～0.541)優(yōu)于CHADS2量表(0.506，95%CI0.490～0.522)，但兩者的準(zhǔn)確性均不高。2016年首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院Guo等[35]應(yīng)用中國(guó)真實(shí)世界隊(duì)列比較CHADS2和CHA2DS2-VASc量表評(píng)估栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，總共納入28871例 NVAF患者，結(jié)果提示兩者的準(zhǔn)確性均不高，CHADS2和CHA2DS2-VASc量表的AUC值分別為0.566 (95%CI0.555～0.577)和0.570(95%CI0.559～0.580)。

3.1.2 女性可能不是東亞地區(qū)NVAF患者血栓栓塞事件的危險(xiǎn)因素 有研究指出[36,37]，女性不是NVAF患者血栓栓塞事件的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入14290例NVAF患者的韓國(guó)大型隊(duì)列研究[36]顯示：CHA2DS2-VASc傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素的單因素分析中，女性(HR1.05,P=0.371)不是事件的預(yù)測(cè)因子。在調(diào)整常規(guī)因素和抗血栓藥物的多變量分析中，除女性外，常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素仍然是強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在不同種族人群中，卒中危險(xiǎn)因素可能仍存在差異，需要不同地區(qū)或種族間的國(guó)家間數(shù)據(jù)進(jìn)一步進(jìn)行比較分析。

3.2 CHA2DS2-VASc量表發(fā)展趨勢(shì)

3.2.1 使用CHA2DS2-VASc量表動(dòng)態(tài)評(píng)估研究對(duì)象的腦卒中風(fēng)險(xiǎn) AF患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)通常作為一次性評(píng)估，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證研究中，基線值通常用于評(píng)估多年后發(fā)生的事件，但隨著時(shí)間的推移，隨著患者的隨訪，許多臨床變量會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。2018年韓國(guó)的Yoon等[38]對(duì)167262例口服抗凝劑治療的NVAF患者進(jìn)行為期10 y的隨訪，在AF患者中，CHA2DS2-VASc量表評(píng)估的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)態(tài)的，并隨時(shí)間而變化，因?yàn)殡S著CHA2DS2-VASc量表的增加，風(fēng)險(xiǎn)因素的積累會(huì)隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)化為更大的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 CHA2DS2-VASc量表推廣到非AF人群中使用 CHA2DS2-VASc量表由于條目簡(jiǎn)單、操作性強(qiáng)，得到了權(quán)威指南的推薦，CHA2DS2-VASc量表在AF患者中得到了廣泛驗(yàn)證與應(yīng)用，越來越多國(guó)內(nèi)外研究[39]顯示，CHA2DS2-VASc量表的應(yīng)該可推廣到其他人群。盡管CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的驗(yàn)證和應(yīng)用相對(duì)歐美地區(qū)滯后，但東亞地區(qū)的學(xué)者對(duì)CHA2DS2-VASc量表的適用人群與準(zhǔn)確性進(jìn)行了充分的挖掘，用于非AF患者，甚至是社區(qū)人群，評(píng)估首次IS、卒中復(fù)發(fā)及死亡等風(fēng)險(xiǎn)的單一臨床結(jié)局或復(fù)合終點(diǎn)，提示良好的準(zhǔn)確性[30,31,40,41]，但目前每一類人群的研究較少，評(píng)估的結(jié)局指標(biāo)也不同，仍需要設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究或二次研究進(jìn)行證實(shí)CHA2DS2-VASc量表的其他人群中評(píng)估不同風(fēng)險(xiǎn)事件的準(zhǔn)確性。