抗抑郁藥在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛治療中的研究進展

周滬程 羅鳳林 許 輝 李遇梅

帶狀皰疹是由潛伏在脊髓背角神經(jīng)根中的水痘帶狀皰疹病毒的再激活所致，常伴有顯著的神經(jīng)痛。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是神經(jīng)病理性疼痛的一種，是帶狀皰疹最嚴重的并發(fā)癥，嚴重影響患者的情緒、睡眠、生活質(zhì)量[1]。患者將其描述為一種尖銳痛或灼痛，或經(jīng)常發(fā)生的劇烈的陣發(fā)性射痛，查體可發(fā)現(xiàn)遺留單側(cè)分布皰疹的證據(jù)并且有痛覺敏感或觸摸痛。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)有不同的定義，部分認為是皮損消退后(通常4周后)神經(jīng)痛持續(xù)存在者，更嚴謹?shù)亩x是自皮疹發(fā)出3個月后仍存在的神經(jīng)痛，可發(fā)生在任何年齡，常見于年老及免疫力低下者，據(jù)估計，年齡在50歲以上的帶狀皰疹患者中，約12.5%在發(fā)病3個月后出現(xiàn)PHN,而且隨年齡增長，這一比例急劇上升[2]。當PHN自皮疹發(fā)出后持續(xù)6個月以上則認為有很大可能疼痛將持續(xù)數(shù)年之久。

根據(jù)2010年歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟(EFNS)[3]、2007年國際疼痛研究協(xié)會(IASP)及2004年美國治療PHN的神經(jīng)病學學會的指南，建議治療PHN的一線用藥為三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁或普瑞巴林，且將阿片類藥物、曲馬多和辣椒素乳膏作為二線治療藥物。

1 抗抑郁藥單藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

治療PHN的抗抑郁藥主要有三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressant ,TCA)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ,SNRI)，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors ,SSRI)如：舍曲林、帕羅西汀、艾司西酞普蘭、氟伏沙明等，僅用于治療抑郁癥，而對慢性疼痛無效[4]。

1.1 三環(huán)類抗抑郁藥(TCA) 在TCA中，叔胺(阿米替林)和仲胺(去甲替林和地昔帕明)對PHN有顯著的鎮(zhèn)痛功效。當應用常規(guī)鎮(zhèn)痛療法無法有效控制PHN時，可考慮應用TCA緩解帶狀皰疹帶來的痛苦。TCA主要是通過抑制去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和5羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的再攝取增加突觸間隙濃度發(fā)揮抗抑郁作用,通過抑制脊髓下行痛覺傳導途徑而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[5]。有學者認為其鎮(zhèn)痛機制是其阻斷鈉通道，從而阻斷動作電位來阻止痛覺感受器過度放電，機制類似于利多卡因等局部麻醉劑[6]。

1.1.1 阿米替林(amitriptyline) 阿米替林用于治療PHN多使用口服制劑。口服應用阿米替林65～100 mg/d(低于抗抑郁作用起效劑量)即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，多從每晚25 mg開始使用，根據(jù)患者病情及耐受情況每周增加10 mg直到效應劑量，每日最大劑量為150 mg。臨床試驗和薈萃分析顯示[7]，阿米替林在治療PHN中的需要治療患者數(shù)為2.1～2.6，說明其臨床應用有效性較高。在1437名參與者參與的大型隨機雙盲對照研究中，發(fā)現(xiàn)口服阿米替林25 mg至125 mg，在治療PHN中獲得二級證據(jù)，但大多數(shù)參與者在研究階段經(jīng)歷了至少一次不良反應[8]。阿米替林通常會誘發(fā)許多抗膽堿能藥物效果如口干，腸胃不適，便秘，尿潴留，惡心，嘔吐，視力模糊，意識模糊和直立性低血壓，此外，它也會導致致命的心律失常，如QT間期延長，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速及傳導異常所致的急性心臟驟停[9]，因此易受藥物不良反應影響或有心律失常的患者應避免或慎用。

除口服途徑外，阿米替林外用制劑也可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮作為一種麻醉用藥，主要作用于位于神經(jīng)纖維和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)[10]。研究表明4%阿米替林加2%的氯胺酮乳膏可有效緩解PHN所帶來的疼痛[6]。Sawynok等[11]總結(jié)了氯胺酮局部制劑在臨床試驗中的所有結(jié)果，在治療PHN中，氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果與口服加巴噴丁相當。它可靶向作用于外周，被認為有聯(lián)合系統(tǒng)用藥的潛力。局部發(fā)紅是應用氯胺酮乳膏最常見的不良反應[12]。

1.1.2 去甲替林(nortriptyline) 去甲替林是阿米替林的去甲代謝物，在歐洲、美國等指南中推薦作為治療后遺神經(jīng)痛的藥物，其療效與阿米替林相似，其耐受性較阿米替林更好。在一項隨機雙盲交叉實驗中，患者疼痛數(shù)值評定量表(VAS評分)在應用阿米替林、去甲替林兩種藥物前后顯示出相似的結(jié)果，然而應用阿米替林組表現(xiàn)出更多不可忍受的不良反應[13]。去甲替林的安全性和有效性得到驗證。此外，去甲替林在聯(lián)合其他藥物中也顯示出了協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。

1.1.3 地昔帕明(desipramine) 地昔帕明是第一代三環(huán)類抗抑郁藥，早在1990年，Kishore-Kumar等[14]就發(fā)現(xiàn)它在治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中有鎮(zhèn)痛作用。此外，這項研究同樣對患者進行精神病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者和非抑郁癥患者的疼痛緩解情況相似，且僅在非抑郁癥組中患者的疼痛緩解具有統(tǒng)計學意義。故地昔帕明緩解PHN的疼痛作用并不是通過緩解抑郁情緒達到的。

1.1.4 氯米帕明(氯丙咪嗪)(clomipramine) 由于系統(tǒng)應用三環(huán)類抗抑郁藥會帶來許多不可避免的副作用，開發(fā)局部外用鎮(zhèn)痛藥物將為治療皮膚疼痛提供更多選擇。Liu等[15]利用擴散細胞評估幾種三環(huán)類抗抑郁藥對豬和裸鼠皮膚的滲透率差異，采用針刺法比較TCAs和利多卡因?qū)ζつw的鎮(zhèn)痛作用，且評估皮膚對TCAs的耐受性。結(jié)果顯示排除溶解度的影響，氯米帕明的皮膚滯留率最高，且在測試的滲透劑中，氯米帕明的皮膚靶向性最好。局部應用氯米帕明的鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間也較利多卡因長(240 min比60 min)。通過對結(jié)構(gòu)滲透關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，氯米帕明將有望成為一種局部鎮(zhèn)痛候選藥物。

1.1.5 多慮平(多噻平凱舒)(doxepin) 多慮平作為三環(huán)類抗抑郁藥之一，其抗抑郁作用不如丙咪嗪、阿米替林，但鎮(zhèn)靜作用明顯。在主要由精神因素引起的頭痛、特發(fā)性三叉神經(jīng)痛和慢性頸背疼痛的病例中，多慮平已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，其治療慢性疼痛的劑量明顯低于發(fā)揮抗抑郁療效所需劑量，在治療PHN中，推薦劑量為75 mg/d。由于慢性疼痛患者的典型特征是缺乏休息、易怒、情緒不穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜劑往往比刺激性藥物更受歡迎[16]。

除口服用藥以外，多慮平外用制劑在慢性神經(jīng)性疼痛中的作用已被證實[17]。一項隨機雙盲對照試驗中[18]，招募200例慢性神經(jīng)痛患者，予每日分組應用安慰劑，3.3%多慮平，0.025%辣椒素及3.3%多慮平/0.025%辣椒素軟膏，連用4周。通過比較用藥前后患者VAS評分，得出3.3%多慮平，0.025%辣椒素及3.3%多慮平/0.025%辣椒素軟膏鎮(zhèn)痛效果相似，而聯(lián)合兩藥能加速鎮(zhèn)痛。目前所面臨的問題是多慮平局部應用的滲透性較差及長時間的滯后效應，Sammeta等[19]應用電穿孔介導的穿皮給藥法解決這一限制，使多慮平外用制劑鎮(zhèn)痛作用時間延長。

1.2 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI) 近年來對神經(jīng)性疼痛動物模型的研究表明去甲腎上腺素對神經(jīng)性疼痛的作用極其重要，而5-HT和多巴胺可增強去甲腎上腺素能的作用[20]。SNRI鎮(zhèn)痛的機制就是通過抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，而對其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響不大。

目前較常用的SNRI如文拉法辛、度洛西丁等。由于其副作用相對較弱，SNRIs比TCAs接受率更高[21]。文拉法辛的推薦劑量是150～225 mg/d,其常見的不良反應有惡心、消化不良、出汗、嗜睡及失眠，其也可導致患者肝功能損害及血壓不穩(wěn)定等。臨床應用期間需密切監(jiān)測，同時嚴格控制用藥劑量。目前SNRI被推薦作為糖尿病性多發(fā)神經(jīng)性病變引起的疼痛的一線治療用藥[3]，而用于PHN治療的臨床試驗較少，不作為單藥治療PHN的優(yōu)先選擇。

2 抗抑郁藥聯(lián)合療法治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

在治療PHN時，應用最大耐受劑量的單一藥物不能有效鎮(zhèn)痛，或由于單藥的副作用明顯限制了其大劑量的使用時，建議聯(lián)合其他口服藥或外用藥，以減少單藥所需劑量或減輕每種藥物劑量較大時出現(xiàn)的副作用，同時提高鎮(zhèn)痛效果延長鎮(zhèn)痛藥物的效應時間。考慮到TCA、加巴噴丁和阿片類藥物都有其單獨的作用機制，它們的同時使用對那些應用單一藥物無效的患者是安全的[22]。全身和局部藥物聯(lián)合治療是目前最普遍的治療方案。抗抑郁藥的聯(lián)合療法為臨床提供一個新思路。給藥的頻率、有效性和藥物的耐受性將仍然是治療過程中最重要的因素，特別是在處理老年患者時。

2.1 去甲替林+阿片類藥物 近年來，一些臨床研究證明阿片類藥物對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有治療作用。在一項隨機對照交叉試驗中證明應用阿片類藥物治療PHN的疼痛緩解率可達38.2%(較應用TCA31.9%,及安慰劑11.2%)[23]。應用阿片類藥物的常見不良反應有惡心、瘙癢、頭暈、鎮(zhèn)靜及便秘等。濫用阿片類藥物可誘導患者痛覺過敏、免疫抑制及性腺機能減退。為避免單獨應用阿片類藥物,患者產(chǎn)生藥物耐受及身體依賴，臨床醫(yī)生建議采取聯(lián)合用藥的方式。Gilron等[24]進行了3個療程的隨機雙盲對照臨床試驗，每個療程分組應用最大滴定量的嗎啡、去甲替林和1∶1兩藥聯(lián)合應用。在納入52例神經(jīng)痛的患者中，39例完成了兩個療程治療。每個患者平均基礎疼痛量表得分為5.3(0～10)，治療后聯(lián)合用藥組為2.6，單用去甲替林組為3.1(P=0.046)，及單用嗎啡組為3.4(P=0.002)，嗎啡及去甲替林的聯(lián)合用藥表現(xiàn)出較單藥治療更強的鎮(zhèn)痛效果。此外，試驗結(jié)果同樣顯示在單一用藥出現(xiàn)口干、便秘、嗜睡等明顯不良反應時，聯(lián)合用藥組這些癥狀有明顯改善。

2.2 去甲替林+加巴噴丁 加巴噴丁是第二代的抗驚厥藥之一，其作用于電壓門控鈣通道的α2δ亞單位，從而減少包括谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，起到鎮(zhèn)痛作用[1]。目前也是治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的一線推薦藥物。去甲替林是阿米替林的代謝物，這兩種藥物之間可能存在協(xié)同作用。在為期18周的一項雙盲隨機對照交叉實驗中[25]，聯(lián)合應用最大耐受劑量的去甲替林及加巴噴丁治療神經(jīng)痛，患者疼痛VAS評分分值明顯低于單用加巴噴丁或單獨應用去甲替林。在試驗期間，所有患者均未發(fā)生嚴重不良事件，其安全性得到驗證。此外，有研究表明去甲替林聯(lián)合加巴噴丁可顯著改善患者睡眠障礙[26]，提高生活質(zhì)量。故去甲替林和加巴噴丁可作為治療PHN的推薦聯(lián)合用藥。

2.3 文拉法辛+加巴噴丁 文拉法辛是5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑的一種。根據(jù)臨床前期研究[27]，在離斷2支坐骨神經(jīng)的神經(jīng)痛小鼠模型中，予加巴噴丁聯(lián)合文拉法辛，或單獨予大劑量加巴噴丁鎮(zhèn)痛治療，兩組的疼痛緩解率相似，但在大劑量應用加巴噴丁組的小鼠出現(xiàn)了共濟失調(diào)和嚴重嗜睡的副作用，而聯(lián)合用藥組因單藥劑量較低未出現(xiàn)明顯不良反應。并且加巴噴丁的藥代動力學未因聯(lián)合文拉法辛而改變，所以推斷兩者的藥代動力學沒有相互作用。文拉法辛聯(lián)合加巴噴丁治療PHN的臨床證據(jù)仍較少，需要進一步研究論證。

3 結(jié)語

PHN的治療在臨床上仍是一個難題，患者疼痛時間越長，治療越困難。本文總結(jié)了多種應用抗抑郁藥治療PHN的方式，并推薦抗抑郁藥聯(lián)合其他口服藥或外用藥，在降低單藥劑量同時又可降低抗抑郁藥副作用的積累。抗抑郁藥物的不良反應決定它不一定適合所有患者，所以在治療過程中，要根據(jù)患者自身基本情況做綜合的評定選擇合適的藥物及合適的治療方法，并且在用藥期間要嚴密關(guān)注藥物不良反應，以及對患者的情緒、睡眠、社會適應等方面的影響，達到改善患者生活質(zhì)量的目的。