黃褐斑的治療進展

王燕波 張正中，2

黃褐斑多發生于亞裔女性，病因復雜，發病機制尚不十分清楚，治療困難，容易復發。目前治療該病的方法多樣，單一療法療效欠佳或不良反應較多，而綜合治療療效好、不良反應少,正逐漸成為治療該病的首選。

1 病因、臨床表現及分型

黃褐斑的病因主要包括紫外線照射、遺傳、妊娠、甲狀腺功能障礙、氧化應激、血清鋅缺乏及某些化妝品的使用等[1-3]。本病主要以淡褐色至深褐色色素沉著斑為主要表現，典型的皮損多位于前額、顴部、鼻背及下頜等曝光部位。根據皮損分布的部位將其分為面中央型、顴骨型和下頜型；國外學者[4]根據wood燈下皮損不同表現將黃褐斑分為表皮型、真皮型、混合型和不確定型；國內學者[5]依據wood燈、玻片壓診、毛細血管鏡檢查將其分為色素型、血管型、色素優勢型、血管優勢型。

2 系統藥物治療

2.1 氨甲環酸 氨甲環酸(tranexamic acid, TA)能抑制角質形成細胞中紫外線誘導的纖溶酶活性，阻止纖溶酶原與角質細胞結合，降低前列腺素的合成，從而抑制黑素產生。使用TA治療黃褐斑之前應篩查個人及家族的血栓栓塞風險。Lee等[6]治療患者561例，口服TA 250 mg，2次/日，共治療4個月，503例(89.7%)好轉，復發率27.2%。Lajevardi等[7]采用對照研究治療100例黃褐斑患者，治療組口服TA聯合外用氫醌，對照組僅局部外用氫醌，結果示治療組患者滿意度明顯高于對照組，該研究認為口服TA能提高氫醌治療黃褐斑的療效。

2.2 原花青素 原花青素是一種黃酮類化合物能夠為體內氧自由基提供活潑的氫原子參與氧化還原反應，從而將深度氧化的色素還原為較淺的還原色素并抑制色素的形成。Handog等[8]研究發現口服原花青素與維生素A、C、E對黃褐斑治療安全有效。

2.3 谷胱甘肽 谷胱甘肽具有三肽結構的巰基(-SH)，在體內維持氧化還原反應平衡、抑制酪氨酸酶的活性。Arjinpathana等[9]采用安慰劑對照研究方法治療黃褐斑患者60例，治療組口服谷胱甘肽250 mg，2次/日，4周后治療組病變區黑素指數(melanin index, MI)較對照組明顯下降，該研究顯示口服谷胱甘肽能有效淡化黃褐斑。

3 局部藥物治療

3.1 氨甲環酸 TA除通過系統途徑治療黃褐斑外還能通過局部外用途徑治療該病。Laothaworn等[10]比較局部外用TA聯合1064 nm Q開關摻釹鋁石榴石激光(1064 nm QS-Nd:YAG激光)與單用1064 nm QS-Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效，結果示聯合組黃褐斑面積及嚴重程度評分(melasma area severity index, MASI)顯著降低，而對照組無明顯變化。Tehranchinia等[11]采用對照研究發現局部注射氨甲環酸能夠增強外用氫醌治療黃褐斑的療效，尤其對于頑固性黃褐斑患者。

3.2 氫醌 氫醌又名對苯二酚，是體內外最有效的黑素生成抑制劑，其作為酪氨酸酶的替代底物抑制酪氨酸酶的活性，從而抑制黑素的生成，同時還可破壞黑素細胞及黑素小體[12]。氫醌常見的不良反應包括局部刺激、炎癥后色素沉著、褐黃病等。氫醌與維A酸、糖皮質激素聯用被稱為Kligman療法，是局部治療中最常用的方案，但因Kligman療法含有糖皮質激素，患者一般很難主動接受，限制了其臨床使用。Ibrahim等[13]對氫醌、乙醇酸、透明質酸聯合治療黃褐斑的療效及安全性進行評價，結果示三者聯合應用比任何單用一種或兩種制劑聯合療效更好、不良反應更少。

3.3 維A酸-氫醌偶合物 維A酸是一種維生素A結構類似物，可調節上皮細胞的分化和生長，還可調節免疫和炎癥過程。Hsieh等[14]將維A酸與氫醌經酯鍵連接成偶合物與單用維A酸、氫醌的藥物滲透性、療效及不良反應進行比較，結果示偶合藥比單一母體藥物更易吸收，療效更好，刺激性更小，耐受性更好。

3.4 半胱胺 半胱胺鹽是一種有效的脫色分子，在L-半胱氨酸濃度較高時黑素細胞酪氨酸酶活性降低，同時產生嗜黑蛋白。Farshi等[15]應用半胱胺乳膏進行對照研究，治療組用半胱胺乳膏，對照組使用安慰劑，最終治療組的MASI評分明顯低于安慰劑組。Kasraee等[16]亦報道用半胱胺乳膏治療1例對Kligman療法無效的黃褐斑患者，最終病損區的MI、MASI均明顯降低，毛細血管擴張明顯改善，隨訪三年無復發。據此，作者認為半胱胺在未來是一種有可能取代氫醌的有效的脫色劑。

3.5 寡肽 寡肽能與酪氨酸酶結合抑制酪氨酸酶的活性從而抑制黑素的生成，對體內的靶標具有極好的特異性，療效好、安全性高[17]。Hantash等[18]用0.01%的十肽治療5例皮膚IV型的黃褐斑患者，每天2次，共16周，最終所有患者癥狀均明顯改善，未見明顯不良反應。

4 化學剝脫

4.1 Jessner溶液 Jessner溶液由濃度均為14%的乳酸、間苯二酚、水楊酸和95%乙醇組成，多用于色素沉著性疾病的治療。Abdel-Meguid等[19]對24例患者采用自身對照試驗觀察療效，試驗側用Jessner溶液聯合三氯乙酸，對照側單用三氯乙酸，結果示雙側面部MASI評分均顯著下降，但試驗側較對照側下降更明顯(67.75% vs. 48.60%)。Lee等[20]對單用1064 nm QS-Nd:YAG激光和Jessner溶液聯合1064 nm QS-Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效進行對比，該研究表明聯合治療早期療效優于單用激光，但后期療效無明顯差異。

4.2 水楊酸 水楊酸是一種β-羥基酸，具有軟化和去除角質的作用，同時能增強外用藥的吸收。Kdali等[21]比較20%～30%的水楊酸聯合4%氫醌和單用4%氫醌治療黃褐斑的療效，結果示兩組療效無差異。Ejaz等[22]將60例表皮型黃褐斑患者分為兩組進行對比治療，一組使用Jessner溶液，另一組用30%水楊酸，每2周1次，持續12周。治療結束時水楊酸組MASI較基線值顯著降低，其中1例出現色素沉著，隨訪12周，兩組MASI有所升高，但仍低于基線值。

4.3 乙醇酸 乙醇酸是一種α-羥基酸，能使角質層變薄，可增加皮膚對藥物的吸收。Dayal等[23]治療患者60例，試驗組用乙醇酸聯合20%壬二酸，對照組單用20%壬二酸，研究發現從第12周起試驗組比對照組的MASI評分及黃褐斑生活質量評分改善更明顯，無明顯不良反應。

4.4 乳酸 乳酸能使角質層變薄，抑制酪氨酸酶的活性。Singh等[24]應用濃度為82%的乳酸治療黃褐斑患者20例，2周一次，共12周，結果示患者和醫師視覺模擬量表評分均明顯改善，第12周、24周時的MASI評分改善率分別為35.36%及35.7%。

5 物理治療

5.1 超聲促滲 因皮膚具有屏障作用，外用藥物很少經過皮膚吸收，超聲可以促進角質層分解，從而增加外用藥的吸收以提高療效[25]。Lee等[26]對8例患者進行自身對照試驗，試驗側使用1064 nm QS-Nd:YAG激光聯合超聲導入維生素C，對照側用1064 nm QS-Nd:YAG激光聯合保濕霜，結果示試驗側皮損改善更為明顯。該研究推薦超聲導入維生素C等外用藥物用于黃褐斑的治療。

5.2 Q開關激光 Q開關激光主要包括紅寶石激光、摻釹鋁石榴石激光、翠綠寶石激光等，其中1064 nm QS-Nd:YAG激光最為常用，目前多采用大光斑、低能量及多次治療的方法。Gokalp等[27]用低能量1064 nm QS-Nd:YAG激光治療34例患者，每2周1次，共6～10次(平均8次)治療結束后MASI從6.7降到3.2，隨訪1年時復發率達58.8%，MASI從3.2上升至5.8。該研究認為1064 nm QS-Nd:YAG激光治療黃褐斑較高的復發率可能與患者膚色類型、治療后炎癥發生等相關。Shin等[28]采用隨機對照試驗治療49例患者，對照組單用1064 nm QS-Nd:YAG激光，治療組于對照組基礎上加服TA，結果示治療組總體改善優于對照組，該研究表明口服TA能提高QS-Nd:YAG激光的療效。

5.3 強脈沖光 強脈沖光(intense pulsed light, IPL)是一種波長為500～1200 nm的復合光，多用于色素沉著斑、淺表毛細血管擴張等治療，尤對血管型黃褐斑效果較好。Hassan等[29]對28例患者雙側面部分別應用脈沖染料激光(pulsed dye laser, PDL)和IPL對照治療，結果示IPL組的MASI及血管成分下降程度較PDL組更顯著。Chung等[30]應用一種新型的具有多個子脈沖的強脈沖光(pulse in pulse, PIP)治療黃褐斑，對照側應用傳統IPL+QS-Nd:YAG激光，試驗側應用PIP治療，共7次，治療結束時MASI值較治療前分別下降50.0%和54.4%。隨訪6個月所有患者未見復發，PIP在治療時無疼痛感患者更易接受。

5.4 皮秒激光 皮秒激光是一種脈沖時間很短的新型激光，在不引起周圍組織損傷的情況下能更有效的破壞色素。Choi等[31]應用雙波長皮秒激光(1064 nm+595 nm)對40例患者進行自身對比治療，對照側單用氫醌每日1次，試驗側于對照側基礎上聯用雙波長皮秒激光治療5次(每周1次，第2～6周)。7周治療結束后，試驗側MASI下降更明顯，患者主觀滿意度示對照側為15.38%，試驗側為58.97%。隨訪12周，兩組復發率無明顯差異。Lee等[32]應用755 nm翠綠寶石皮秒激光治療2例對QS-Nd:YAG激光無效及1例炎癥后色素沉著的黃褐斑患者，最終皮損均明顯改善，隨訪8周未見復發。

5.5 單極射頻 單極射頻通過發出高頻電磁波使皮下組織產生熱能，升高局部皮膚的溫度，使局部血液循環和細胞代謝增快，從而導致吞噬細胞將色素顆粒轉運至體外。Cameli等[33]應用單極射頻聯合經皮超聲導入1%的曲酸溶液治療黃褐斑，結果示治療后較治療前色素沉著明顯改善，無任何不良反應。

6 中醫中藥

中醫認為黃褐斑與肝氣郁結、脾氣虛弱、肝腎陰虛等密切相關。治療應根據不同的證型辯證施治，主要以補肝腎陰虛、益氣健脾、活血為主，臨床常用桃紅四物湯、六味地黃丸、逍遙散等治療。此外，針灸對黃褐斑也有較好的療效。Feng等[34]進行一項隨機對照試驗治療60例黃褐斑患者，對照組口服維生素C和維生素E，試驗組應用針灸聯合中藥治療，治療3個月后兩組總有效率分別為76.7%和93.3%，該研究表明針灸聯合中藥治療黃褐斑有較好的效果。

7 結語

黃褐斑的病因復雜，難以治愈，給患者帶來極大的心理壓力，嚴重影響了生活質量，雖然目前關于黃褐斑的治療手段多樣，但均無確切、滿意的治療效果，且存在復發、色素加深或減退的可能。其中防曬是治療黃褐斑的基礎，應針對病因、發病機制、臨床分型等進行個體化治療，采用綜合治療策略可以獲得更佳的治療效果，同時還應對患者進行心理干預以建立治療信心和提高生活質量。