梅毒血清固定的產生及臨床轉歸

劉煥顏 梁曉冬 鄧 婕 葉瑞賢 熊綺穎 張錫寶

梅毒血清固定(serofast)是指梅毒患者經規范驅梅治療后，非特異性梅毒螺旋體血清反應素滴度降低，并長期維持在一定滴度，沒有完全陰轉的現象。目前國內外有關梅毒血清固定的研究不少，但就其具體概念或定義，尤其是梅毒患者初次治療后經過多長時間的隨訪可判定為血清固定尚無統一定論。在眾多的觀點中，筆者認為早期梅毒隨訪1年、晚期梅毒隨訪2年非特異性梅毒螺旋體抗體滴度不轉陰，持續在某個水平不再降低超過3個月確定為血清固定比較合適。若隨訪時間太長，病程已進入晚期，則不利于早期診斷和治療，若觀察時間較短，則尚難以確定藥物療效，同時，還應關注血清學反應隨時間而發生的動態變化。秦家碧等[1]認為對血清固定的定義應該把握幾個關鍵信息：①梅毒需要經過正規驅梅治療；②排除重復感染；③排除可能引起非梅毒螺旋體抗原反應素試驗假陽性的可能因素及神經梅毒；④非梅毒螺旋體抗原素試驗長期維持在低滴度不陰轉。

血清反應素試驗轉陰是評價梅毒治療效果極其重要的指標。血清固定給臨床醫生和患者帶來了極大的困擾。目前有關梅毒血清固定的發病機制尚不明確，其相關風險因素也較為復雜，嚴重阻礙了梅毒血清固定的防治。因此，現就梅毒血清固定的研究現狀進行綜述。

1 梅毒血清固定的產生

1.1 發生率 Sena等[2]報道465例早期梅毒患者經過正規驅梅治療6個月后，20.6%出現血清固定，其中一期梅毒13%，二期梅毒14.2%，早期潛伏梅毒37.9%。Lin等[3]報道國內1208例患者在接受梅毒推薦治療后1年內有34.02%(411例)表現為血清固定，其中一期梅毒13.83%，二期梅毒45.02%，潛伏梅毒39.31%。

1.2 相關因素

1.2.1 年齡 研究顯示年齡為<20歲、20～40歲、>40歲的梅毒患者血清固定的發生率分別為3.8%、27%、73%，說明年齡較大的梅毒患者更有可能發生血清固定[4]，這可能與年長者免疫功能相對低下有關，而且年長者中潛伏梅毒的比例相對較高[5]，而潛伏梅毒會增加血清固定風險。

1.2.2 RPR基線滴度 研究顯示梅毒RPR基線滴度為≤1∶8、1∶16～1∶32、≥1∶64的梅毒患者血清固定的發生率分別為60%、26%、18%，說明高RPR基線滴度梅毒血清固定發生率低于低基線滴度[4]。高RPR基線滴度表示機體對梅毒螺旋體(Treponema pallidum, TP)產生有利的炎癥和免疫應答，從而有助于清除TP[6]。

1.2.3 無癥狀神經梅毒(asymptomatic neurosyphilis，ANS) 有研究報道402例梅毒血清固定患者中有139例患有ANS，發病率為34.6%[7]，高于各階段梅毒(13.5%)的ANS[8]，證明ANS在梅毒血清固定患者中發病率高。對梅毒自然史的研究表明， TP可以在接種后數小時內傳播到人體的多個器官，包括中樞神經系統，其可作為TP的“免疫特權”區域，使TP逃避宿主的免疫反應并緩慢復制[9]，從而可能導致血清固定的產生。

1.2.4 吉-海反應(Jarisch-Herxheimer reaction) 有研究表明，吉-海反應的出現與梅毒患者的血清學治愈有關[2]。 在該反應過程中，炎性細胞因子如TNF-α和IL-6增加，而這些促炎反應可能是促進梅毒患者血清學治愈的因素[10]。

1.2.5 梅毒螺旋體亞型14i/a Pillay[11]等首次提出梅毒螺旋體的基因分型方法，即基于arp基因和tpr基因的雙基因分型法，亦稱CDC分型法。Marra等[12]將tp0548的序列分析添加到CDC分型法上，形成了三基因分型法，可將菌株類型并命名為“CDC 亞型/tp0548序列類型”。Zhang等[4]報道104例梅毒血清固定患者中有11例(10.6%)感染梅毒螺旋體亞型14i/a，該比例明顯高于血清學治愈的患者(χ2=34.4,P<0.01)，因此梅毒螺旋體亞型14i/a可能預示著血清固定的風險增加。

1.2.6 細胞免疫失衡或抑制 梅毒螺旋體感染后所刺激的體液免疫保護性是有限的，而細胞免疫是清除體內TP的主要方式[3]。研究報道[13]梅毒患者外周血淋巴細胞中Treg細胞比例和Foxp3表達均升高，Th17細胞比例和ROR-γt表達均降低，從而導致細胞免疫抑制。在臨床治療中，盡管使用了足夠劑量的抗生素，但由于患者的細胞免疫抑制，體內梅毒螺旋體沒有徹底清除，這可能刺激機體產生抗體，從而導致血清固定的產生[13]。另外，有研究表明與血清固定患者相比，血清學治愈的患者在基線時和治療后8 h具有更高水平的細胞因子，提示對梅毒螺旋體感染具有強烈促炎免疫應答可能有利于血清學治愈[10]。

1.2.7 合并可出現假陽性結果的疾病 梅毒螺旋體含有弱免疫原性的心磷脂抗原，引發低滴度非梅毒螺旋體抗體的產生。梅毒感染期間，高滴度的非梅毒螺旋體抗體是梅毒螺旋體心磷脂抗原和受損宿主細胞心磷脂抗原聯合作用的結果，而宿主細胞心磷脂抗原在誘導非梅毒螺旋體抗體產生中起主要作用[14]。在很多與梅毒無關的疾病或情況下，比如HIV感染、自身免疫性疾病、免疫接種、妊娠、注射吸毒和老年人等，可出現非梅毒螺旋體抗體試驗假陽性結果[15]，這可能是由于宿主細胞的破壞而產生的。

1.2.8 其他相關因素 有研究顯示性別、感染階段、治療藥物、TP隱匿性感染應被視為血清固定的重要預測因素。女性、潛伏梅毒、非青霉素治療與血清固定呈正相關[16]。Sena等[2]的研究報道性伴侶的增多會增加血清固定的風險。

2 梅毒血清固定的臨床轉歸

2.1 復發 梅毒血清固定的患者約有35%可能會復發[17]。梅毒復發可分為血清復發和臨床復發兩種。血清復發是各種復發中最多見者。美國CDC[15]將血清復發定義為梅毒治療后6個月非梅毒螺旋體抗體滴度與治療時的基礎滴度或最高滴度相比呈4倍增長。對這些患者應重新評估是否有HIV感染，因相比于HIV陰性的患者，HIV感染患者更容易出現血清復發[18]。由于梅毒的血清學復發可以是無癥狀或未被識別的神經梅毒的表現，故應行腦脊液檢查排除神經梅毒[15]。

2.2 持續性血清固定 持續的梅毒血清固定狀態會給患者帶來不同方面和不同程度的影響。譚燕等[19]的研究發現血清固定的隱性梅毒患者有一定的認知功能損害，記憶功能受損，存在前瞻性記憶損害。楊文林等[20]報道梅毒血清固定患者存在神經、心血管、骨骼等系統不同程度的受累。陳玲玲等[21]的調查研究發現梅毒血清固定患者抑郁情緒發生率為59.52%(自評抑郁量表)和57.14%(抑郁狀態問卷)，重度抑郁發生率為28.57%(自評抑郁量表)和23.81%(抑郁狀態問卷)，說明梅毒血清固定患者抑郁情緒普遍存在，有較多產生重度抑郁情緒。梅毒血清固定顯著影響人際關系、其次為工作和學習、休閑娛樂。

2.3 治療 有專家認為[22]梅毒血清固定可能是機體的一種特定免疫狀態，而與梅毒螺旋體的持續存在無關，經過正規驅梅治療后而排除神經梅毒、再感染等確定為梅毒血清固定的患者，則無需再治療。因此對梅毒血清固定的患者是否應進行治療尚存在爭議。

2.3.1 抗生素治療 青霉素一直以來都是治療梅毒的首選藥物，但其治療梅毒血清固定的療效尚欠佳。Wang等[23]對70例早期梅毒血清固定患者每周用240萬單位的芐星青霉素復治3周后，48.6%的患者在12個月時達到血清學治愈，但該研究的不足在于沒有設立對照組，而另外對33例沒有經過復治的梅毒血清固定患者進行了2年的隨訪，顯示血清學痊愈率為54.5%。另外Ren[24]對35例潛伏梅毒血清固定患者每周用240萬單位的芐星青霉素再治療3周，在24個月時74.3%的患者治療有效，然而，在35例未接受復治的潛伏梅毒血清固定患者中在24個月時有效率為80.0%，因此血清固定芐星青霉素再次治療沒有改善血清學反應，患者表現出的血清學治愈可能是由于初始治療后RPR滴度的自然下降，而不是由于額外治療的結果。施辛等[25]把47例出現血清固定的早期梅毒患者隨機分為兩組，對治療組24例以頭孢曲松1.0 g，每天一次，持續治療15天；對照組23例以芐星青霉素240萬單位，每周一次，連續三周，6個月后治療組痊愈率95.83%，對照組痊愈率79.92%，表明頭孢曲松的療效優于芐星青霉素，機理可能緣于兩者對血腦屏障通透性的差異。

2.3.2 抗生素聯合免疫制劑治療 賀迎霞等[26]把140例早期梅毒血清固定患者分為試驗組和對照組，兩組患者均予以水劑青霉素鈉治療，在此基礎上，試驗組患者予以芐星青霉素+胸腺五肽治療，對照組患者予以芐星青霉素治療，治療后3、6、12個月血清TRUST轉陰率分別為71.4%、78.6%、82、9%，高于對照組相應時點的54.3%、58.6%、64.3%，其差異均具有統計學意義。鄒愛玲等[27]對45例對照組患者給予靜脈滴注頭孢曲松鈉2 g,每天2次,持續15天，觀察組在此基礎上加用口服醋酸潑尼松片，15 mg,每天2次, 持續15天，治療后觀察組有效率82.22%明顯高于對照組53.33%。

3 討論

梅毒血清固定是部分梅毒患者經正規治療后產生的一種現象，各項研究報道血清固定的發生率有一定的差異，但其總體來看具有較高的發生率，故臨床上不容忽視。梅毒血清固定是多種因素共同作用的結果，主要與年齡、RPR基線滴度、無癥狀神經梅毒、吉-海反應、梅毒螺旋體亞型14i/a、細胞免疫功能狀態相關。梅毒血清固定的復發和持續存在都會對患者帶來極大的影響，然而目前對于血清固定患者是否應該進行再治療，以及選擇哪種治療方案仍無統一意見，國內有關血清固定后治療方案的研究也多存在未設立無任何治療的對照組及忽視了性別、年齡等對治療的影響。另外，對于梅毒血清固定的定義也尚未得到確定。