腦深部刺激在阿爾茨海默病中的應用前景

祁 婧， 郭建雄綜述， 朱潤秀審校

在世界范圍內，約有3500萬人患阿爾茨海默病(AD)，其發病率在未來10 y內預計還會增加，給公共衛生和醫療資源的分配帶來巨大的挑戰[1，2]。 目前治療AD的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏)以及NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)，這些藥物對AD的臨床癥狀在短期內能發揮一定作用，但不能阻止疾病的進展。因此探索AD的替代治療方法是必要的[3，4]。腦深部刺激(Deep brain stinnlation，DBS)是指利用立體定向手術，在腦內特定結構中植入電極，是一個復雜的神經調節過程[5]。大量研究已經證實，腦深部刺激在運動障礙疾病的治療中發揮重要的作用，如帕金森病[6]、特發性震顫[7]及肌張力障礙[8]等。最近，腦深部刺激的應用已經開始擴展到神經精神疾病領域，如重度抑郁癥[9]、強迫癥[10]、抽動穢語綜合征[11]、神經性疼痛[12]及成癮[13]。癲癇也是DBS的重要適應證[14]。基于DBS在神經系統疾病中的廣泛應用，越來越多的研究開始探索DBS對AD的治療作用。

1 DBS在AD中的治療靶點

AD的病理改變可以引起局灶性突觸功能障礙，從而破壞腦區之間的連接，引起認知相關回路和腦網絡功能的廣泛破壞[15]，包括默認模式網絡[16]和Papez的記憶回路[17]，最終導致認知功能損害。因此，對AD腦回路功能障礙進行干預可能是AD治療的新的靶點。大量研究已經證實，DBS可以調節帕金森病患者的運動環路[18]，同樣的方法也可能用來調節AD的神經回路障礙，從而改善患者的認知功能。

1.1 穹隆 穹隆是一個大的纖維束，構成了海馬和內側顳葉的信息傳入和傳出通路[19]，在記憶功能中發揮重要作用[20]。因此，通過刺激穹隆可以調節內側顳葉記憶回路，從而改善AD患者的記憶障礙。Hamani等首次報道了DBS改善記憶的病例，利用雙側下丘腦DBS來實驗性治療一例病態肥胖的患者時，研究者偶然發現在電刺激過程中患者的記憶力有一定提高，同時伴有海馬和顳葉的激活。這項發現提示穹隆可能是DBS改善記憶力的治療靶點，同時也是第一次提供了電刺激改善記憶功能的可能性[21]。Laxton等發現穹隆/下丘腦DBS治療可能改善AD患者的認知功能或減慢其認知下降速度。癡呆程度越輕的患者越有可能受益，這可能是由于這些患者的記憶回路有更高的完整性[22]。Lozano等進行了穹隆DBS治療輕度AD的二期研究，結果發現，在治療1 y后，總體上AD患者的認知功能和治療前相比無明顯差異。但是對于65歲以上的患者，其認知功能下降的速度可能有所減緩；而65歲以下患者的認知功能在治療后進一步惡化。對此，可能的原因有，65歲以下的患者腦病理改變更為嚴重，因而不能從DBS治療中獲益。其次，不同的基因和臨床表型可能對DBS治療的敏感性不同，導致DBS治療對不同年齡亞組的治療效果不同[23]。AD患者對DBS的敏感性是否與年齡相關，還有待進一步研究證實。

1.2 Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，NBM) NBM是位于基底前腦的皮質下核團，向皮質提供膽堿能神經支配。NBM中膽堿能神經元的選擇性丟失或萎縮是AD的特征性病理改變之一[24]。這些神經元廣泛地投射到新皮質及海馬。NBM及其膽堿能投射的退化被認為與AD患者的認知功能減退和功能障礙密切相關[25]。1984年，Turnbull等首次進行了DBS治療AD的臨床試驗，刺激NBM使得左側顳葉和左側頂葉皮質的葡萄糖代謝率保持在基線水平，并且觀察到了左側額葉退化的部分阻滯。但并未觀察到記憶或認知功能的改善作用[26]。Kuhn等發現，對雙側NBM進行低頻(20 Hz)DBS干預，可能會輕度改善或者穩定部分AD患者的癥狀。年齡越小、癡呆程度越輕的患者DBS獲益越多[27]。在此研究基礎上，Kuhn等進一步利用DBS對平均年齡更小、阿爾茨海默病評定量表認知部分(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-Cog)評分更低的2個AD患者的NBM進行持續性刺激，其中一個患者在28個月的干預后ADAS-Cog保持在基線水平，簡易智力狀態檢查(Mini-mental State Examination，MMSE)評分較治療前提高，而另一個患者在26 m的治療后其ADAS-Cog及MMSE評分均有惡化[28]。

1.3 腹側內囊/腹側紋狀體 Scharre等首次將腹側內囊/腹側紋狀體作為DBS治療AD的靶點，特異性地調節額葉的行為和認知網絡。AD患者接受至少18個月的DBS治療，和對照組相比，其功能減退幅度明顯減小。該研究提示在未來的研究中，可通過調節額葉網絡來改善AD患者的執行功能和行為障礙[29]。

1.4 內嗅皮質/海馬 內嗅皮質或者海馬也可能是DBS治療AD的靶點，Suthana等發現，癲癇患者內側顳葉DBS可以改善空間記憶，同時伴有腦電θ節律的重置[30]。Fell等進行了一項初步研究來評估內嗅皮質和海馬低頻DBS對顳葉癲癇患者的作用，結果發現了刺激和正確記憶單詞的線性關系。以上結果提示內嗅皮質或海馬DBS也可能改善其他記憶障礙患者的記憶功能，如AD[31]。但是，目前尚缺乏內嗅皮質或海馬DBS在AD患者中治療作用的臨床研究。

1.5 腳橋被蓋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPN) Stefani等同時對帕金森病患者的PPN和丘腦底核進行了DBS植入手術，PPN刺激條件下患者的執行功能和注意力表現更好，并且前額葉、額葉雙側皮質區及腹側紋狀體的葡萄糖利用率增高。該結果表明PPN-DBS干預對帕金森病患者的認知功能改善有積極的作用，這可能與PPN對聯合通路和邊緣通路的易化作用有關。該結果提示PPN也可能作為DBS治療AD的治療靶點，改善AD患者的認知功能[32]，但目前缺乏評估PPN-DBS在AD患者中治療作用的臨床研究。

1.6 丘腦前核(anterior thalamic nucleus，ATN) Gao等發現對大鼠進行雙側ATN刺激可以使海馬和丘腦的葡萄糖攝取增多，而使扣帶回和額葉皮質的葡萄糖攝取減低。Oh等評估了雙側ATN-DBS對難治性癲癇患者認知功能的作用，結果發現雙側ATN-DBS可以直接激活邊緣系統記憶回路及相關的丘腦-皮質通路，從而明顯改善患者的語言記憶和語言流暢性[33]。該結果提示ATN也可能作為DBS改善AD患者認知功能的治療靶點，但目前尚未得到證實。

2 DBS治療AD的可能機制

DBS的生物和功能效應尚未明確。DBS治療癡呆的機制主要在于調節神經活動，而DBS影響神經活動的機制是復雜、多因素的[34]。功能影像學研究發現，刺激穹隆或者NBM可以廣泛激活內側顳葉、頂葉及新皮質[22，23]，而這些腦區又與記憶等認知功能相關，因此可以改善患者的認知功能。Smith等發現，持續1 y的穹隆DBS使2個正交神經網絡的葡萄糖代謝增高，分別是額葉-顳葉-頂葉-紋狀體-丘腦網絡和額葉-顳葉-頂葉-枕葉-海馬網絡。該研究中，DBS治療比藥物治療更為有效，這和DBS治療后持續性皮質代謝增加有關[35]。

DBS還可能具有神經營養作用，它可以增加內源性營養因子(如腦源性神經營養因子和血管內皮生長因子)的釋放，促進突觸蛋白的表達[36]及促進海馬的神經發生[37]。嚙齒動物研究發現，丘腦前核及內嗅皮質DBS可通過促進齒狀回細胞增殖及新生神經元的存活來促進海馬神經發生，從而改善大鼠或小鼠的空間記憶[38，39]。但是也有研究不支持該結論，Hescham等發現急性穹隆DBS可改善大鼠的長期空間記憶，但是該作用和DBS誘導的神經發生無關，而是通過增加現有神經元之間的聯系發揮作用[40]。

此外，DBS還可以引起腦結構的變化。Sankar等發現，穹隆DBS治療后AD患者海馬萎縮速率明顯減慢。其中，認知功能改善最為顯著的2個AD患者的雙側海馬體積較治療前增大，提示DBS對于癡呆患者認知功能的作用與海馬體積的變化有關。海馬體積的增大和其代謝改變及穹隆和乳頭體的體積變化密切相關，表明DBS在神經回路水平發揮作用[41]。DBS引起腦結構變化的確切機制尚未明確，可能和DBS促進神經發生、軸突重構、突觸發生、膠質生成、神經元體積增大、微血管化增加、細胞外液增多或者上述多因素的綜合效應有關[42，43]。有研究者提出假設，DBS可能能夠重置AD中神經元振蕩的不穩定模式，特別是海馬的θ節律可能在學習和記憶中發揮重要作用。但是這種假設尚未被研究證實[44]。DBS還可能與Aβ的代謝有關，是目前動物研究中的熱點[45]。

3 DBS治療的不良事件

DBS是一種可逆的、創傷小、可調節的手術方式，但同時也有很多劣勢，例如手術費用較高，需要定期隨訪、更換電池等。更重要的是，植入性設備可能會導致一系列并發癥[46]。DBS的并發癥可以發生在術中、術后或者是植入后的數年內[47]。DBS并發癥可以分為3類，分別是手術相關并發癥、硬件相關并發癥以及刺激相關并發癥[48]。DBS手術相關并發癥在其它類似的手術中也很常見，在過去50里已經被詳細闡述。硬件相關并發癥可以由硬件的任一部分引起，包括多觸點顱內導線、連接器、延伸導線以及單通道或者雙通道脈沖發生器[47]。DBS硬件相關并發癥主要有感染及皮膚破潰、顱內出血、導線移位、導線斷裂、植入裝置其它部分斷裂或失效以及脈沖發生器故障等[49，50]。其中，最常見的是感染，其次是導線移位、導線或其他硬件斷裂或失效、脈沖發生器故障及皮膚破潰。一旦出現硬件相關并發癥，需要重新進行手術的概率很大，因而成為醫生和患者頗為關注的問題[51]。DBS的刺激相關并發癥和刺激部位有關，此外，還和疾病的自然病程及藥物治療有關。可能出現言語錯亂、眼瞼失用、體重增加、躁狂、抑郁、性欲亢進及激越行為等[52，53]。手術者經驗的提高可以明顯減少手術并發癥的發生[54]。此外，DBS技術的改進及硬件優化也至關重要。

4 DBS在AD應用中存在的挑戰

DBS在AD的應用中，有許多倫理問題值得關注。把倫理學分析納入到DBS試驗的實踐和發展中將有助于保證最高水平的科學完整性。首先，癡呆患者提供知情同意的能力減弱[55，56]。在進行DBS試驗時，必須要保證癡呆患者的自主性。因此，在納入患者時，要選擇認知損害程度較輕，能夠自己提供知情同意的患者。或者也可以由其授權人代替患者做出決定。但是癡呆患者的照料者患抑郁癥的比例較高而且承受著來自患病親人的負擔，因此，他們在代替患者做出決定時也存在著倫理問題。我們可以在患者疾病早期關于是否愿意接受DBS治療征求他們的意見，從而幫助照料者做出最佳選擇[57]。其次，對于特定的治療方案，要有合理的證據來證明其有效性，從而使患者或家屬能夠接受DBS治療中可能存在的風險[52，58]。患者獲益應明顯多于潛在的風險。研究者應該充分考慮其治療方案所依據的既往研究結果的代表性，以及他們對于個案研究的依賴性[59]。而且，只有當不存在更加安全的替代治療，或者經過嘗試而無效的情況下才考慮使用DBS治療[60]。此外，患者的人格或自我認同可能受到DBS影響。因此，所有DBS試驗均需要在術前及術后對患者進行詳細的神經心理學評估[52，61]。

由于缺乏有效的治療方法，AD患者可能把DBS干預當做最后的希望。這種心理會使他們認為臨床研究的目的是為了使個體受益而不是總體評價DBS的治療效果。患者將研究和臨床治療的目的相混淆，稱為治療性誤解。如果不加以評估，可能會歪曲患者對DBS風險和獲益的理解。對DBS療效過高的期待可能會使患者低估手術潛在的風險[62]。因此，在取得患者同意的過程中，不僅要告知其研究方法、風險、安慰劑的使用，更重要的是，我們可直接告知患者科學研究目標要優先于治療目標[63]，從而使患者能夠更加客觀評估受益和風險。作為研究者，應該充分理解臨床研究和治療為何不同、如何不同[64]。此外，患者在了解相關信息后，應有足夠的時間去充分考慮，再做出選擇[65]。

DBS手術的設備成本和醫療費用較高，在進行臨床決策時，不僅要考慮DBS的治療效果，還應該考慮其經濟成本。對于AD患者，DBS的成功率高于3%時，我們可以認為它比標準治療方法更為有效，可以克服潛在手術并發癥對生活質量的影響；當成功率高于80%時，我們可以認為DBS不僅比AD的標準治療方法更為有效，而且花費更少[66]。DBS治療AD的成功率還需臨床試驗來確定。

現有的證據顯示，DBS僅對認知功能障礙早期階段的患者有積極作用。選擇能夠接受這種有創治療方法的患者非常具有挑戰性，尤其是對于那些病情較輕而我們又無法預估疾病發展的患者。隨著疾病的發展或惡化，DBS植入設備的治療需要進行多次調整，這需要患者和外科醫生之間密切配合[67]。

在臨床試驗結束后是否應該繼續向明顯受益的患者提供治療，是DBS治療AD的臨床研究面臨的又一問題。這個問題在DBS治療中尤為突出，是因為DBS手術費用高昂、療程長，植入性硬件會在研究結束后在患者體內保留數年。截至目前，這方面的法律仍未完善。事實上，在沒有更有效的治療方法的情況下，在研究中受益的患者繼續接受治療的成本是可以接受的。我們可以倡導患者、贊助方、研究者、衛生保健系統、保險、政府以及非盈利機構共同分擔責任并在研究初期商討試驗后繼續治療的具體安排[62]。

小結：AD是一種神經系統退行性疾病，給社會帶來巨大的經濟和醫療負擔。研究證明，DBS可以減緩認知下降，改善記憶功能，提高整體生活質量。穹隆是DBS延緩和逆轉AD患者認知退化最有前景的治療靶點，其他靶點如NBM、腹側內囊/腹側紋狀體、內嗅皮質、PPN及ATN正在研究中，且已經得到了較好的結果。調節神經活動、促進神經發生及腦結構改變是DBS治療AD的可能機制。未來，我們仍需要長期隨機對照試驗來驗證神經刺激的有效性，確定AD的最佳治療靶點。由于DBS是一種有創性的操作，在臨床試驗或治療過程中具有潛在的風險并涉及到倫理問題。因此，在DBS廣泛應用前，須首先健全倫理規范，完善臨床基礎工作。