惡性腫瘤合并急性腦梗死的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

郭琳佳， 劉文宏

惡性腫瘤和腦血管病是目前威脅人類健康的兩大主要疾病。惡性腫瘤患者腦血管病發(fā)病率是正常人群發(fā)病率的1.5倍[1]。除了高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素外，腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)、瘤栓塞以及腫瘤放化療的不良反應(yīng)等均可增加患者發(fā)生腦梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)[2，3]。已有研究提示腦梗死后的腫瘤患者預(yù)后差，住院期間死亡率高[4]，但目前關(guān)于影響腫瘤患者腦梗死后90 d神經(jīng)功能預(yù)后的研究較少，且未區(qū)分腫瘤的不同時(shí)期，本研究通過(guò)回顧我院住院治療的惡性腫瘤合并腦梗死患者的臨床資料，分析其臨床、影像表現(xiàn)和90 d功能預(yù)后，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)惡性腫瘤合并腦梗死的臨床特點(diǎn)，以引起臨床醫(yī)生對(duì)該類疾病的重視，給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，改善患者的預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2013年1月～2017年7月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院的1700例急性腦梗死患者的臨床資料，共納入41例，男25例(61.0%)，女16例(39.0%)，年齡51～92(71.3±10.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)急性腦梗死診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]，且經(jīng)顱腦MRI證實(shí)；(3)發(fā)病前或住院期間經(jīng)臨床檢查證實(shí)存在惡性腫瘤，惡性腫瘤處于活動(dòng)期(即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)或被證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)腫瘤以及腦梗死發(fā)生在腫瘤確診后超過(guò)5 y，無(wú)癥狀表明腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者一般人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料(包括血常規(guī)、凝血功能及D-二聚體、血脂、血糖等；腫瘤的相關(guān)資料包括腫瘤類型、病程，分期，轉(zhuǎn)移情況，腫瘤的治療方案(包括放、化療和手術(shù)方案)。傳統(tǒng)的腦梗死危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、飲酒史、既往卒中史。急性腦梗死相關(guān)資料包括神經(jīng)功能缺失的嚴(yán)重程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)價(jià)、腦梗死病因?qū)W分型采用TOAST標(biāo)準(zhǔn)(Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)、腦梗死后90 d預(yù)后情況采用改良Rankin評(píng)分(modify Rankin Scale，mRS)評(píng)價(jià)，定義mRS 0～2分為預(yù)后良好，mRS 3～6分為預(yù)后不良[6]。

1.2.2 腦部影像資料 頭部 MRI 包括T1WI、T2WI、T2FLAIR 和DWI序列。記錄DWI上新發(fā)梗死灶部位、數(shù)目、大小和分布形式。病灶部位分為大腦半球腦葉皮質(zhì)/皮質(zhì)下、深部、幕下。大腦半球腦葉皮質(zhì)/皮質(zhì)下包括額、顳、頂、枕、島葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，深部包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、和腦室周圍白質(zhì)，幕下包括小腦、腦干。病灶數(shù)目分為單發(fā)和多發(fā)。多發(fā)病灶定義為在DWI連續(xù)切面上的非連續(xù)病灶、數(shù)目2個(gè)或2個(gè)以上。病灶大小分為小、中、大病灶；小病灶定義為病灶最大軸位直徑≤10 mm；中病灶直徑為>10 mm且≤30 mm；大病灶直徑為>30 mm[7]。病灶分布形式分為單側(cè)前循環(huán)、后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)、單側(cè)/雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)，后兩者屬于多支動(dòng)脈供血區(qū)。腦血管結(jié)構(gòu)與功能評(píng)估的檢查，包括頸部血管彩色超聲、經(jīng)顱多普勒超聲、磁共振血管成像(MRA)、CT血管成像(CTA)的資料。心臟檢查包括經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖、常規(guī)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤表現(xiàn) 41例患者中，腫瘤類型包括：呼吸系統(tǒng)腫瘤16例(肺癌)，消化系統(tǒng)腫瘤13例(肝癌5例，胃癌3例，結(jié)直腸癌3例，胰腺癌1例，膽囊癌1例)，女性生殖系統(tǒng)腫瘤5例(宮頸癌2例，子宮內(nèi)膜癌1例，卵巢癌1例，生殖源性腫瘤1例)，女性乳腺癌3例，前列腺癌2例，不明來(lái)源腫瘤1例，甲狀腺癌1例。腫瘤分期：1期8例，2期6例，3期1例，4期18例，臨床未確定8例。明確發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例(73.1%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18例(43.9%)。

41例患者中，既往存在惡性腫瘤病史者23例(56.1%)，其中15例(36.6%)腦梗死發(fā)生在惡性腫瘤確診后6 m內(nèi)，8例(19.5%)發(fā)生在惡性腫瘤確診后6 m～4 y內(nèi)。23例患者中，5例(12.2%)行手術(shù)治療，6例(14.6%)行化學(xué)藥物治療，1例(2.4%)行放射治療，2例(4.9%)行聯(lián)合治療，9例(22.0%)無(wú)相關(guān)腫瘤治療。18例(43.9%)患者的惡性腫瘤是在腦梗死住院期間經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像和(或)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)并確診。

2.2 危險(xiǎn)因素及TOAST分型 41例患者中，33例(80.5%)具有傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素，其中最常見(jiàn)為高血壓22例(53.7%)。腦梗死病因根據(jù)TOAST分型，隱源性最常見(jiàn)18例(43.9%)，其次為大動(dòng)脈粥樣硬化性15例(36.6%)(見(jiàn)表1)。

2.3 影像表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 腦梗死病灶以多發(fā)病灶多見(jiàn)30例(73.2%)，分布在多支血管供血區(qū)22例(53.7%)，特別是分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)12例(29.3%)。多發(fā)病灶中以小病灶(≤10 mm)更多見(jiàn)為29例(70.7%)。病灶分布在皮質(zhì)及皮質(zhì)下32例(78.5%)，幕下病灶以累及小腦更多見(jiàn)為13例(31.7%)。典型表現(xiàn)如圖1所示。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)示D-二聚體水平為0.96(0.22，3.76)mg/L。

A、B、C為DWI像，可見(jiàn)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下、小腦半球多發(fā)點(diǎn)片狀高信號(hào)；D為MRA，未見(jiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈明顯血管狹窄

2.4 預(yù)后 41例患者中住院期間死亡4例(9.8%)，自動(dòng)出院9例(22.0%)。所有患者隨訪90 d，其中預(yù)后良好組12例(29.3%)，預(yù)后不良組29例(70.7%)，總死亡人數(shù)16例(39.0%)，預(yù)后良好組死亡率0%，預(yù)后不良組死亡率55.2%(16/29)，兩組死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。幸存者有13例(52.0%)存在嚴(yán)重殘疾(見(jiàn)表1)。

2.5 比較預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床資料 比較兩組TOAST分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，預(yù)后良好組以大動(dòng)脈粥樣硬化性多見(jiàn)為4例(33.3%)，而預(yù)后不良組以隱源性多見(jiàn)為16例(55.2%)。比較兩組年齡、性別、合并腦血管病危險(xiǎn)因素的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；見(jiàn)表1)。

比較兩組腦梗死病灶特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組多發(fā)病灶更多見(jiàn)，特別是分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)血管分布區(qū)比例(41.4%)明顯高于預(yù)后良好組(0.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。關(guān)于腫瘤分期，以是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為界，比較腫瘤1～3期和腫瘤4期構(gòu)成比在兩組的差異，結(jié)果為預(yù)后不良組腫瘤4期比例明顯高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

比較兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，預(yù)后不良組血紅蛋白含量低于預(yù)后良好組，而D—二聚體水平明顯高于預(yù)后良好組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他凝血指標(biāo)、血小板、總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖水平在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

3 討 論

本研究收集近4 y共41例活動(dòng)性惡性腫瘤合并腦梗死患者，其住院期間及90 d死亡率分別高達(dá)9.8%、39.0%，70.7%的患者存在嚴(yán)重殘疾或死亡。盡管我們?cè)谀X梗死急性期已給予抗血小板、抗凝或聯(lián)合治療，甚至給予靜脈溶栓治療，但患者90 d功能預(yù)后仍嚴(yán)重不良。本研究試圖從腫瘤特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、病因分型、影像特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及治療方案方面了解腫瘤合并腦梗死患者的臨床特點(diǎn)，并對(duì)預(yù)后良好和預(yù)后不良患者的臨床資料進(jìn)行深入分析比較，以此進(jìn)一步認(rèn)識(shí)此類疾病。

關(guān)于腫瘤特點(diǎn)，首先腫瘤類型中最常見(jiàn)為肺癌，其次為肝癌、胃癌、腸癌及乳腺癌。曾有研究指出，前列腺癌、乳腺癌、肺癌及結(jié)直腸癌在惡性腫瘤合并腦血管病中最常見(jiàn)[8]。而在Kim等[3]的研究中，胃癌、肺癌及結(jié)腸癌較多見(jiàn)。這些研究結(jié)果差異可能與不同地區(qū)各種腫瘤患病率不同所致，總體上肺癌、腸癌、乳腺癌、前列腺癌等是腫瘤合并腦梗死患者較為常見(jiàn)的腫瘤類型。考慮到本研究除了肺癌外其他每一類腫瘤人數(shù)較少，提示作用有限故沒(méi)有在預(yù)后良好與不良間比較。其次腦梗死發(fā)病據(jù)確診腫瘤時(shí)間間隔。既往研究發(fā)現(xiàn)[9]，確診腫瘤后6 m內(nèi)腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。而以急性腦血管病患者為研究對(duì)象，經(jīng)隨訪，患者惡性腫瘤發(fā)病率明顯高于以社區(qū)為基礎(chǔ)的同年齡人群，并且大多數(shù)的惡性腫瘤發(fā)生在腦血管事件后1 y內(nèi)。甚至陸續(xù)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)腦梗死可以作為首發(fā)癥狀發(fā)生于惡性腫瘤確診之前[10～12]。本研究結(jié)果與上述研究一致，在23例已知腫瘤病史者中65.2%腦梗死發(fā)生在確診腫瘤后6 m內(nèi)，而本研究中更有43.9%患者的惡性腫瘤確診在腦梗死住院期間。這種時(shí)間上的相關(guān)性提示了惡性腫瘤與腦梗死之間可能存在的密切聯(lián)系。

表1 惡性腫瘤合并腦梗死的臨床資料及預(yù)后分析

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

本研究中，傳統(tǒng)的腦血管危險(xiǎn)因素在腫瘤合并腦梗死患者中依然常見(jiàn)(80.5%)，比較其在兩組的差異均無(wú)顯著性。但在TOAST分型中，隱源性最常見(jiàn)(43.9%)，特別是在預(yù)后不良組，此特征區(qū)別于普通腦梗死的病因分型，后者以大動(dòng)脈粥樣硬化性為主。既往研究關(guān)于惡性腫瘤合并腦梗死患者是否與普通腦梗死患者的危險(xiǎn)因素一致，結(jié)果尚不統(tǒng)一。通常認(rèn)為，惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死具有與普通人群類似的危險(xiǎn)因素，由此推測(cè)腦卒中的病因分型應(yīng)與普通人群相一致[13]，但惡性腫瘤患者的卒中病因分型卻顯示出更復(fù)雜多樣的特點(diǎn)[14]。據(jù)報(bào)道，隱源性占40%～50%[15～17]，本研究結(jié)果與其一致。目前認(rèn)為，腫瘤引起的高凝狀態(tài)可能是腫瘤人群發(fā)生隱源性卒中的主要原因[17]。D-二聚體作為繼發(fā)性纖溶代謝產(chǎn)物，其水平的升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，合并腫瘤的腦梗死患者的D-二聚體常高于正常值的10倍以上[18]。本研究中的D-二聚體均值是4.32 g/L，在預(yù)后不良組明顯升高為5.90 g/L，此結(jié)果明顯高于既往研究中的非腫瘤腦梗死患者[19]和大面積腦梗死患者[20]，證實(shí)本研究中的腫瘤患者存在明顯高凝狀態(tài)，尤其是在預(yù)后不良患者中。

既往研究指出以D-二聚體升高、多血管區(qū)多發(fā)病灶為特點(diǎn)的腦梗死是腫瘤相關(guān)腦梗死的主要特征[16，17]。本研究除了升高的D-二聚體外，患者的影像特點(diǎn)為多支血管供血區(qū)的多發(fā)急性腦梗死更為多見(jiàn)，與上述研究一致。病灶以多發(fā)小病灶為主，可合并數(shù)個(gè)中或大病灶；病灶部位以大腦半球皮質(zhì)/皮質(zhì)下為主，幕下以小腦病灶更多見(jiàn)。特別在預(yù)后不良組中，分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)的三支血管供血區(qū)的多發(fā)腦梗死更為多見(jiàn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為多個(gè)血管區(qū)的多發(fā)病灶符合栓塞性腦梗死影像學(xué)特征，多為心源性，但本研究對(duì)所有患者行常規(guī)心電圖、經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖檢查，其中2例行經(jīng)食道超聲，仍有18例多發(fā)腦梗死患者未找到栓塞來(lái)源，但同時(shí)合并升高的D-二聚體，故推測(cè)高凝狀態(tài)可能與此相關(guān)，盡管目前研究沒(méi)有直接證據(jù)證明栓子來(lái)源，孫葳等[11]采用經(jīng)顱多普勒超聲行微栓子監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，7例以急性多發(fā)性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性惡性腫瘤患者中5例監(jiān)測(cè)陽(yáng)性。另有研究指出腫瘤合并腦梗死患者中D-二聚體值越高，微栓子出現(xiàn)率越高，兩者之間呈線性關(guān)系[21]。以上研究提示高凝狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)或心臟內(nèi)微小血栓形成可能是造成腫瘤患者發(fā)生腦梗死的重要機(jī)制。Lee等[22]研究指出高凝狀態(tài)同惡性腫瘤患者腦梗死后1 y的不良預(yù)后有關(guān)，有效的糾正高凝狀態(tài)可能對(duì)患者生存起到保護(hù)作用。由此我們推測(cè)本研究預(yù)后不良的原因可能與傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素同腫瘤所致高凝狀態(tài)相互作用，加速了腫瘤患者的死亡有關(guān)，以后的研究可重點(diǎn)關(guān)注高凝狀態(tài)的改善對(duì)預(yù)后的影響。

預(yù)后不良組血紅蛋白水平明顯偏低，考慮與該組患者惡性腫瘤晚期患者較多見(jiàn)，腫瘤消耗有關(guān)，另一方面該組患者NIHSS評(píng)分更高，神經(jīng)功能缺損更明顯，一定程度上影響患者自身進(jìn)食從而導(dǎo)致原有病情加重有關(guān)。Kneihsl等[4]對(duì)惡性腫瘤患者合并腦梗死的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤發(fā)生腦梗死的神經(jīng)功能損失較單純腦梗死患者嚴(yán)重，且住院期間病死率高，具有不良預(yù)后。Cutting等[23]研究中25%(12/49)的惡性腫瘤合并腦梗死患者接受超早期靜脈溶栓或血管介入治療，90 d死亡率46.9%，幸存者中仍有50%預(yù)后不良。本研究患者結(jié)果與上述研究一致，分析原因如下：(1)惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死導(dǎo)致病情加重，除了原有病情惡化外，腦梗死還會(huì)影響抗腫瘤治療，急性期腦梗死是某些抗腫瘤治療的禁忌證。本研究中有43.9%的患者在腦梗死后確診惡性腫瘤，考慮到手術(shù)、放療、化療有加重腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，故在一定程度上受到限制從而影響抗腫瘤的效果導(dǎo)致患者生存期明顯縮短。(2)部分患者發(fā)生腦梗死時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤治療時(shí)機(jī)已晚，治療費(fèi)用相對(duì)高，患者和家屬可能考慮到生存質(zhì)量和治療效果，最終選擇放棄治療或姑息治療，這也可以解釋本研究中自動(dòng)出院比例明顯高及預(yù)后不良的原因。

綜上所述，惡性腫瘤合并腦梗死住院期間死亡率高，90 d神經(jīng)功能預(yù)后差。惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能與傳統(tǒng)腦梗死患者不同，推測(cè)高凝狀態(tài)同傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素一起影響了惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生并在一定程度上惡化了臨床預(yù)后，本研究為回顧性單中心研究，因病例數(shù)有限，未能就腫瘤的類型、治療等行進(jìn)一步分析，今后需進(jìn)行大樣本，多中心的聯(lián)合研究，以便更好總結(jié)惡性腫瘤合并腦梗死患者的臨床特點(diǎn)。