替羅非班在缺血性腦血管病治療中的應用

崔云霞， 梁文昭綜述， 徐忠信審校

替羅非班(tirofiban)是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa(glycoproteinIIb/IIIa，GPIIb/IIIa)受體的可逆性拮抗劑。其發揮抗血小板聚集作用是通過阻止纖維蛋白原與血小板表面的IIb/IIIa受體結合實現的，從而抑制血栓生長，且通過與纖維蛋白原的競爭性抑制防止血栓再生，有利于內源性血栓溶解，比傳統的抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)具有更好的抗血小板作用[1]。替羅非班半衰期比較短，停用后4 h內血小板的功能基本恢復[2]，出血風險低。替羅非班現已廣泛應用于缺血性腦血管病的介入治療中，且逐漸應用于治療未進行介入手術的急性缺血性腦血管病患者，但由于現階段替羅非班在缺血性腦血管病治療方面的循證醫學證據尚不充分，其應用時機、方式、安全性及有效性尚處于探索階段，本文就關于替羅非班在以上方面的試驗及研究予以綜述。

1 替羅非班在短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)患者治療中的應用

1.1 替羅非班聯合低分子肝素在TIA患者治療中的應用 楊勇[3]試驗納入了100例每天發作1～10次、每次發作數分鐘、頭部核磁無新發病灶的TIA患者。其中治療組給予替羅非班治療，替羅非班用藥方式為3 min內靜推12 ml，余88 ml以11 ml/h輸液泵泵入，依據患者病情調整用藥量，病情控制后停藥，停藥3 d后開始皮下注射低分子肝素治療。對照組口服阿司匹林腸溶片(100 mg，1次/d)聯合低分子肝素鈣治療。治療后3 d內TIA癥狀得到控制的治療組有22例，對照組為13例，TIA發作在3～7 d內得到控制的治療組有25例，對照組有16例，治療后10 d癥狀未控制的治療組有3例，而對照組為21例。

張春貞[4]研究了基于數字表法分為探究組和對比組且均在發病48 h后給予診治的102例TIA患者。探究組給予鹽酸替羅非班，同時皮下注射低分子肝素治療。羅非班每次用量為100 ml，1次/d，連用7 d，用藥方式與上述楊勇的研究一致。對比組患者處理同楊勇研究一致。治療后3 d內TIA癥狀得到控制的治療組22例，對照組17例，TIA發作在3～7 d內得到控制的治療組19例，對照組16例，治療后10 d癥狀未控制的治療組4例，而對照組12例。

以上研究表明替羅非班與阿司匹林比，可能能夠更好的控制TIA的發作，改善患者預后。但上述試驗患者用藥前均未行阿司匹林藥物抵抗的相關檢測，是否有對照組患者存在藥物抵抗導致有效性結果不準確的可能尚需進一步探究。

1.2 替羅非班在頸內動脈內膜切除術治療的TIA患者中的應用 Van等[5]研究了33例反復發作或逐漸加重的短暫性腦缺血發作和頸內動脈狹窄超過70%的選擇頸內動脈內膜切除術的患者。術前及術后均行TCD檢查，其中14例患者術前檢測即有微栓子形成，形成速率中位數為22個/h，19例患者術后有微栓子形成，形成速率中位數為81個/h。患者術前、術后均給予替羅非班治療，術前替羅非班的用藥方式為前30 min以0.4 μg/(kg·min)持續靜脈注射，注射結束后以0.1 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續至術前4 h。研究發現術前替羅非班治療后和術后替羅非班治療后檢測微栓子形成速率均降至(0～9)個/h，微栓子的形成率明顯減少。該研究顯示替羅非班可顯著減少TIA患者微栓子的形成，減少TIA患者進展為缺血性腦卒中的發病風險。

2 替羅非班在急性缺血性腦卒中患者治療中的應用

2.1 替羅非班在未超過溶栓時間窗選擇靜脈溶栓治療的患者中的應用 目前認為溶栓治療是缺血性腦卒中患者的早期治療中恢復血流的最重要的治療方式[6]。現有試驗結果顯示給予靜脈溶栓藥物聯合替羅非班治療較單用靜脈溶栓藥物可更好的改善患者的神經功能缺損癥狀。

Li等[7]試驗納入82例選擇靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者，其中41例患者使用rt-PA(0.9 mg/kg)溶栓后，給予替羅非班治療，替羅非班用藥方式為前30 min以0.4 μg/(kg·min)速度靜脈注射給藥，后給藥速度改為0.1 μg/(kg·min)，持續用藥24 h。另41例單獨使用rt-PA(0.9 mg/kg)溶栓的患者作為對照。結果顯示在24 h內，采用聯合治療方案的患者中85.4%有持續的臨床癥狀改進，出現癥狀改善后的再次惡化的患者僅占2.4%，而在對照組中患者癥狀有改善僅51.2%，癥狀改善后再次惡化的患者占22%。7 d時實驗組患者NHISS評分與對照組相比明顯降低，3 m后實驗組70.7%的患者改良Rankin量表評分為0～1分，而對照組達到該水平者僅占46.2%。

Straub等[8]研究了19例發病在3 h內、NIHSS評分平均為17分的急性大腦中動脈閉塞的患者，給予小劑量rt-PA(15例患者給予20 mg，4例給予50 mg)聯合低劑量替羅非班治療，替羅非班的用藥方式同Li等的試驗一致，替羅非班用藥持續至少48 h。治療后13例患者磁共振血管成像顯示大腦中動脈血管再通，NIHSS評分平均為2分，神經功能缺損癥狀明顯改善，且與未再通患者的核磁彌散加權成像(DWI)顯示病灶相比，再通患者病灶體積明顯小。

Seitz等[9]研究了在溶栓時間窗內，使用低劑量rt-PA(20 mg)和替羅非班[靜脈注射0.4 μg/(kg·min)，持續30 min，注射結束后以0.1 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續48 h]聯合治療的患者13例，僅使用rt-PA(0.9 mg/kg)患者16例，未溶栓患者18例，在治療后8 d均行頭部核磁檢查，進行病灶體積的測量，結果顯示聯合治療組病灶體積平均減少了50%，單獨使用rt-PA患者病灶體積減少量較聯合治療組少。

根據上述多項試驗研究結果，在急性缺血性腦卒中溶栓時間窗內的患者，給予靜脈溶栓藥物聯合替羅非班治療可減小患者顱內病灶的體積，較單用靜脈溶栓藥物可更好的改善患者的神經功能缺損癥狀，且聯合用藥患者較單用靜脈溶栓藥物患者的長期預后更佳。

2.2 替羅非班在未超過取栓時間窗選擇介入取栓治療的患者中的應用

2.2.1 替羅非班在介入取栓術后血管再通失敗的治療中的應用 在顱內大動脈閉塞導致的急性缺血性腦卒中患者發病早期，介入取栓術被認為是快速恢復缺血部位血流灌注的有效治療方法[10～13]，現有研究顯示閉塞血管成功取栓再通后，約有10%的患者存在較高的復發腦血管閉塞的風險[14]，復發腦血管閉塞后的治療關系到患者的生存率及長期生存質量，以下為關于替羅非班在介入取栓術后復發腦血管閉塞患者的治療中的應用。

Zhao等[15]回顧性研究了給予替羅非班治療的7例閉塞血管成功取栓再通后復發閉塞的患者。取栓治療15 min后行腦血管造影檢查顯示取栓后血管內急性血栓再形成，導致缺血部位血流再灌注失敗。替羅非班的用藥方式為前5 min通過導管動脈以0.05 mg/kg持續注射，注射結束后以0.2 μg/(kg·min)持續靜脈注射30 min，后以0.05 μg/(kg·min)靜脈持續給藥24 h。給予替羅非班治療后行CT血管造影顯示有5例患者實現了缺血部位血流再灌注，治療24 h后較入院時NIHSS評分平均下降了4分以上，且3 m后再灌注成功的5例患者改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分均在0～2分之間。

Kang等[16]研究了35例在取栓時間窗內的給予機械取栓治療失敗的患者，給予小劑量替羅非班治療，其研究將0.5 mg的替羅非班稀釋到8 ml的生理鹽水中，以1 ml/min的速度通過動脈導管給藥，根據患者的臨床反應調整使用劑量，劑量范圍在0.5～1.0 mg之間。治療后及發病5～7 d行CT血管造影或磁共振血管成像(MRA)檢查，患者腦血流灌注分級(TICI分級)達2～3級占85.7%，74.3%患者TICI分級達到2b～3級。

以上研究結果顯示，急性缺血性腦卒中選擇介入取栓治療后出現血管再閉塞的患者，給予替羅非班輔助治療可實現缺血部位血流再灌注。

2.2.2 介入取栓術聯合替羅非班治療急性缺血性腦卒中 Zhao等[17]研究了180例在取栓時間窗內接受介入取栓的患者，其中90例術后給予替羅非班治療作為治療組，其余90例僅接受血管內介入取栓術的患者作為對照組，觀察兩組患者早期血管內再閉塞、癥狀性顱內出血、3 m及長期的神經功能恢復情況。其中治療組中患者發生早期血管內再閉塞發生率為4.4%，而對照組中占8.9%，而兩組之間癥狀性顱內出血的發生率沒有明顯的差異。替羅非班可在動脈取栓的過程中維持血管再通，可降低取栓術后血管再閉塞率及患者的死亡率。

2.3 替羅非班在溶栓/取栓風險大、超過溶栓/取栓時間窗或拒絕溶栓/取栓而未給予溶栓或取栓治療的急性缺血性腦卒中患者中的應用 Siebler等[18]研究了260例發病3～22 h內，NIHSS評分在4～18分之間，沒有接受溶栓或機械取栓的急性缺血性腦卒中患者。其中131例患者持續靜脈注射替羅非班，替羅非班的用藥方式同上述Seitz等的研究一致，129例患者持續靜脈注射安慰劑，治療后進行了為期5 m的隨訪，替羅非班治療組中患者的死亡率為2.4%，較對照組(8.7%)顯著降低，且腦出血的發生率在兩組之間沒有明顯差異。

Torgano等[19]研究了150例發病持續時間>60 min且小于6 h，NIHSS評分在5～25分之間，未給予溶栓或機械取栓治療的患者，將他們隨機分到替羅非班組和阿司匹林組(靜脈注射，300 mg/d，持續72 h)。替羅非班組前30 min以0.6 μg/(kg·min)靜脈注射替羅非班，后以0.15 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續72 h，根據患者臨床反應調整治療時間。治療后72 h，2組均有56%的患者神經功能缺損癥狀得到了改善；治療后7 d內，替羅非班組神經功能癥狀惡化者占7%，阿司匹林組占8%；進行了為期3 m的隨訪，結果證實兩組之間的死亡率相同，替羅非班組癥狀性顱內出血的發生率為1%，阿司匹林組癥狀性顱內出血的發生率為4%。

以上研究顯示替羅非班單獨應用于未給予溶栓或取栓治療的急性缺血性腦卒中患者時，神經功能缺損癥狀的改善與對照組相比并不明顯；該實驗對照組選用阿司匹林注射液進行干預，是否導致阿司匹林組癥狀性顱內出血發生率增高尚待進一步試驗驗證。

2.4 替羅非班在進展性卒中患者治療中的應用 Philipps等[20]研究了35例進展性卒中的患者，患者在卒中發作96 h內NIHSS評分進展≥2分時即給予替羅非班[靜脈注射0.4 μg/(kg·min)，持續30 min，注射結束后以0.1 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續48 h，根據患者臨床反應調整治療時間]。35例患者從入院開始到接受替羅非班治療的時間在2～90 h(平均13 h)，NHISS評分平均進展為5.4分，替羅非班給藥的持續時間在17～72 h(平均43 h)，在使用替羅非班治療后，患者NHISS評分平均降低2.4分，且在治療過程中未出現顱內出血的并發癥。替羅非班可使缺血性腦卒中患者神經功能進展性損害得到控制。但該試驗僅通過評估患者使用替羅非班前后情況來驗證其安全性及有效性，替羅非班在進展性卒中治療中的顯著作用尚需進一步的試驗驗證。

替羅非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢復的特點，在防止血栓形成的同時并不會增加惡性出血事件的發生率。現大量研究顯示替羅非班在急性缺血性腦卒中的治療中，無論是作為腦內介入取栓術后的輔助治療藥物，還是單獨或與其他溶栓藥物聯用，在不增加顱內出血發生率的前提下，改善患者的神經功能缺損癥狀。現階段替羅非班在缺血性腦血管病治療中的循證醫學證據尚不完全充分，缺乏大量的大樣本隨機對照試驗研究資料的支持，但替羅非班作為一種新型、高效、可逆的抗血小板聚集藥物，在急性缺血性腦卒中治療中的應用時機、方式、安全性及有效性值得進一步的研究。