2018年新上市腫瘤靶向及免疫治療藥物研究進展

袁瑛 唐秀珺 沈虹

隨著精準醫療時代的到來，各種癌癥分子生物學發病機制及基因過程也不斷深入，針對某個靶點的分子靶向治療已成為一種新型有效的治療方式。另外，免疫抑制劑的新藥研發在如火如荼地進行著。目前抗腫瘤藥物在各個腫瘤領域有了很大的突破性進展，這給了腫瘤患者更多的希望。本文對2018年新上市的、涉及6個瘤種的10個抗腫瘤新藥作一簡要概述。

1 肺癌

肺癌發病率比較高，全球發病率及死亡率均處于第二位，在中國，男性肺癌發病率排在第一位，女性肺癌發病率排在第二位，而死亡率均排在第一位[1-2]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌類型的80%～85%，預后差，并且確診時大部分患者已經處于腫瘤晚期，失去手術機會，所以內科治療成為首選治療方式[3]。以鉑類為主的傳統化療方案表現其非常有限的治療效果。隨著精準治療時代的到來，分子靶向藥物的臨床試驗陸陸續續研發出新藥。

1.1 納武利尤單抗（Nivolumab） 從2006年啟動的第一個程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑應用于腫瘤的臨床試驗開始，腫瘤免疫治療的研究開始興起。在肺癌中，免疫治療的地位在逐步上升，與化療及靶向治療一起成為NSCLC的主要治療手段。

Nivolumab是針對PD-1受體的人源化單克隆抗體（IgG4亞型），中國上市適應證是適用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC患者。國外的CheckMate 017和057兩項研究分析發現，接受多西他賽單藥化療的鱗癌及非鱗癌患者的2年總生存率（overall Survival，OS）分別為 8%和 16%，而接受Nivolumab治療的鱗癌及非鱗癌患者的2年OS分別為23%和29%，存在顯著差異。接受多西他賽單藥化療的鱗癌及非鱗癌患者的1年無進展生存率（progression free survival，PFS）分別為 7%和 9%，而接受 Nivolumab治療的鱗癌及非鱗癌患者的1年PFS率分別為21%和19%，也存在顯著差異。接受Nivolumab的肺癌患者死亡風險相對多西他賽組降低了28%。在評估藥物不良反應方面，Nivolumab不良反應的發生率較化療少[4]。CheckMate 078研究是比較Nivolumab和多西他賽治療療效和安全性的傾向于中國人群數據的Ⅲ期臨床試驗。該研究結果和CheckMate 017、CheckMate 057兩項研究獲益的結果基本一致，Nivolumab組較多西他賽單藥化療組中位OS時間延長2.4個月，且客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高了12.4%。Nivolumab組的6個月 PFS率為29%，而多西他賽組為 23%（P=0.0147）。另外鱗癌和非鱗癌的亞組分析也進一步證明了Nivolumab的獲益。

1.2 安羅替尼（Anlotinib） 在肺癌中，我們比較熟悉的是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI），現在已批準上市的共有三代，第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和第三代奧希替尼。這些TKI類藥物是針對EGFR受體的靶向藥物，而今年國內新上市的安羅替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，它的靶點包括VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α 和 PDGFR-β）、FGFR（FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3 和 FGFR-4）、c-Kit和 Ret。所以安羅替尼可抗部分腫瘤生長以及抑制腫瘤血管新生。今年的Ⅲ期臨床試驗ALTER-303研究數據分析顯示[5]，對比安慰劑組，安羅替尼組OS時間延長了3.3個月，且PFS時間延長了3.97個月。且安羅替尼在ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）的具有優勢（ORR∶9.2%vs 0.7%；DCR∶81.0%vs 37.1%）。安羅替尼在中國的適應證是至少接受過2種系統化療失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者的三線治療。如EGFR突變或ALK陽性者，適用于需經相應靶向藥物治療失敗、且至少接受過2種系統化療后失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者的三線治療。另外因為安羅替尼是抗血管靶向藥物，在其不良反應中需要密切關注的是出血情況和高血壓。但是相對于其他抗血管靶向藥物如貝伐珠單抗[6]，出血的風險稍低一點。

1.3 阿來替尼（Alectinib）和塞瑞替尼（Ceritinib） 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的作用主要是對細胞增殖和凋亡起到調節和控制作用。2007年Nature雜志上發表的一篇研究，發現在肺癌患者中，染色體倒位形成了棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）基因與ALK基因的重排（EML4-ALK），從而促使肺癌發生和進展[7]。融合后的EML4-ALK導致激酶二聚化體，使其具有致癌性。最先上市的ALK抑制劑是克唑替尼（Crizotinib），但有研究發現接受克唑替尼一線治療后仍有可能在治療后1～2年發生耐藥[8]。而且一項真實世界研究表明，一線使用克唑替尼的約1/3無腦轉移的患者在接下來一年內會發生腦轉移，提示其耐藥[9]。今年新上市的二代ALK抑制劑有阿來替尼和塞瑞替尼。

阿來替尼是一種高選擇性的ALK抑制劑，通過抑制ALK及ALK存在相似性的RET原癌基因發揮它的作用。在表達EML4-ALK的NSCLC細胞中，它可抑制ALK的自身磷酸化以及抑制STAT3和ALK的磷酸化，同時抑制了攜帶ALK的多細胞系的生長融合，擴增或突變[10]。在異種移植物模型中，腫瘤發生克唑替尼耐藥后，使用阿來替尼可使腫瘤明顯縮小[11]。而且阿來替尼可以滲透至血腦屏障，所以適用于部分腦轉移患者。一項Ⅲ期臨床試驗，ALEX試驗研究對比分析了阿來替尼和克唑替尼作為一線治療的效果。獨立審查委員會（independent review committee，IRC）評估的結果提示，阿來替尼組獲得了25.7個月的中位PFS時間，而克唑替尼組為 10.4 個月（HR：0.50；95%CI：0.36～0.70；P＜0.001）。雖然在OS時間上無明顯差異，但是PFS時間的明顯延長提示阿來替尼的療效在某種程度上更優[12]。阿來替尼在中國的適應證為ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的全線治療。

塞瑞替尼是一種以ALK為靶點，對表達EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的細胞有抑制作用，是作為克唑替尼一線失敗的二線靶向藥物。ASCEND-4及ASCEND-5研究表明塞瑞替尼無論作為一線還是二線，其PFS和ORR都優于化療。隨即中國的ASCEND-6單臂多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評價了塞瑞替尼在克唑替尼治療期間或之后發生疾病進展的ALK陽性NSCLC患者中的藥代動力學、安全性及有效性，證實了塞瑞替尼的有效性及安全可管理性。塞瑞替尼在中國的適應證為克唑替尼進展后或不耐受的ALK陽性的轉移NSCLC患者的二線治療。此外，在ASCEND-4、-5及-6臨床試驗中，塞瑞替尼給予的劑量為750mg空腹服用，但有ASCEND-8研究在比較不同藥物劑量之間的療效及安全性等方面后發現：塞瑞替尼450mg隨餐服用相比于750mg空腹服用，療效相當，但胃腸道不良反應更低且藥物中斷率更低。因此目前臨床應用推薦劑量為450mg隨餐服用。

2 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的發病率在女性惡性腫瘤中排第一位，死亡率排在第二位[1-2]。目前乳腺癌的新藥層出不窮，今年剛剛上市的包括哌柏西利（Palbociclib）和吡咯替尼（Pyrotinib）。

2.1 哌柏西利 周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK 4/6） 是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與細胞周期素D（cyclin D）結合，從而調節細胞由G1期轉向S期。因此，CDK 4/6是細胞周期失控的關鍵因素。哌柏西利可抑制CDK4/6-Cyclin D信號通路以及抑制上游ER信號通路，阻滯ER陽性的乳腺癌細胞于G1期。一項Ⅲ期、多中心、全球、雙盲安慰劑隨機對照研究，PLOMA2研究以ER陽性和HER-2陰性乳腺癌患者的PFS為主要終點，評價來曲唑與哌柏西利聯合使用的療效。該研究結果顯示來曲唑與哌柏西利聯合用藥組PFS時間為24.8個月，而來曲唑與安慰劑組PFS時間為14.5個月，存在顯著差異（HR=0.56，95%CI：0.46～0.69；P＜0.000001）。進而分析亞裔人群，哌柏西利聯合來曲唑顯著優于來曲唑單藥，PFS時間達25.7個月。另外，哌柏西利聯合來曲唑治療ER陽性及HER-2陰性具有可測量病灶晚期乳腺癌人群的ORR達55.3%，臨床獲益率（clinical bencfit nate，CBR）達84.3%[13]。目前哌柏西利在中國的適應證主要適用于ER陽性和HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。且其與芳香化酶抑制劑聯合使用是作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。

2.2 吡咯替尼 HER-2是EGFR家族的一員，可與其他成員形成異源二聚體，激活下游信號傳導通路，進而引起細胞增殖、分化、凋亡和血管生成。目前HER-2陽性轉移性乳腺癌化療聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向治療推薦作為一線治療的標準方案。今年還剛剛上市一種新藥吡咯替尼。一項吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌Ⅱ期研究，將128例既往未接受或接受過曲妥珠單抗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者隨機分組為吡咯替尼聯合卡培他濱組和拉帕替尼聯合卡培他濱組。結果顯示兩組PFS分別為18.1個月和7.0個月（HR：0.363；P＜0.0001），吡咯替尼組降低疾病進展的風險率為63.7%。吡咯替尼組的總體ORR顯著優于拉帕替尼組（78.5%vs 57.1%）。該項研究還得出無論既往是否用過曲妥珠單抗，均能從吡咯替尼中獲益。此研究評價安全性得出的結論為吡咯替尼聯合卡培他濱方案總體安全性良好，腹瀉是主要不良反應，但以1～2級居多，且持續時間短，可以控制。吡咯替尼在中國的適應證主要是聯合卡培他濱，適用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者[14]。

3 結直腸癌：呋喹替尼（Fruquintinib）

結直腸癌新發病例在全世界男性、女性中分別排名第三位和第二位，死亡病例在全世界男性、女性中分別排名第四位和第三位[1-2]。多數患者發現確診時已發現轉移，即轉移性結直腸癌（mCRC）。目前臨床上mCRC的治療手段已化療為主。隨著結直腸癌的分子研究逐步開展，目前靶向藥物的研發也在發展。在結直腸癌中VEGF是主要的促血管生成調節因子，通過與其相應的受體VEGFR的特異性結合傳遞促進腫瘤血管生成的信號，繼而誘導腫瘤血管生成。VEGF可激活3種酪氨酸激酶受體，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，導致下游信號的活化。瑞戈非尼是基于CONCUR研究的第一個證實的有生存獲益的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑[15]。今年剛剛上市的呋喹替尼是一種高選擇性的長效VEGFR抑制劑，是針對VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的小分子酪氨酸抑制劑。在一項Ⅱ期臨床研究中，發現對于既往接受過2種及2種以上化療的轉移性結直腸癌患者，呋喹替尼組其PFS時間對比安慰劑組顯著延長了3.74個月（P＜0.001），且其DCR達到68.1%[16]。進一步擴大入組的Ⅲ期FRESCO研究中，發現呋喹替尼組對比安慰劑組其中位PFS也明顯延長（3.7個月 vs 1.8 個月；HR：0.26；95%CI：0.21～0.34；P＜0.001），DCR可達到62.2%[17]。TAS-102為一種新型復合制劑，在一項由中國學者徐建明等[18]教授領銜的TERRAIⅡ期臨床研究中證明其較安慰劑顯著延長了亞洲標準治療失敗mCRC患者的生存期。對比上述3種新型藥物對轉移性結直腸癌的療效，呋喹替尼無論在中位PFS以及中位OS上都優于另外兩種藥物。呋喹替尼在中國的適應證主要適用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合抗VEGF和抗EGFR單抗治療的轉移性結直腸癌患者的三線治療。

4 肝癌：侖伐替尼（Lenvatinib）

肝癌在中國人中發生率較高，與乙肝病毒感染的發生率高密切相關。手術是早期肝癌的首先治療方式，但肝癌病情進展迅速，很多患者確診時已為晚期，無手術機會。目前各種靶向藥物被研發出來，比如索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等。今年上市的主要是侖伐替尼。它是一種小分子多激酶抑制劑，可抑制VEGFR-1，2，3，FGFR-1，2，3，4，PDGFR-α，RET 和KIT。一項對比侖伐替尼和索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究共入組954例，隨機分配至侖伐替尼組和索拉非尼組，其主要研究終點為OS，次要終點為PFS、ORR等。結果顯示侖伐替尼組的OS非劣于索拉非尼組，但在中國人群中，侖伐替尼組卻顯示出OS的顯著延長（中位OS：15個月 vs 10.2個月）。侖伐替尼組PFS顯著延長，是索拉非尼組的將近2倍，在中國人群中，侖伐替尼組PFS也顯著延長。另外，在ORR比較上，無論是總人群還是中國人群，侖伐替尼都表現出較高的ORR[19]。侖伐替尼在中國的適應證是適用于既往未接受過全身系統治療的不可切除肝細胞肝癌患者的一線治療。

5 惡性黑色素瘤：帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

PD-1抑制劑除了在肺癌中有研究，在惡性黑色素瘤中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗對該腫瘤有非常明顯的療效。帕博利珠單抗是針對PD-1受體的人源化單克隆抗體。2017年Schachter教授領銜的多中心隨機的Ⅲ期臨床研究表明治療晚期惡性黑色素瘤，帕博利珠單抗相對于伊匹單抗在OS上有顯著獲益[20]。一項Ib期、開放性、非隨機多中心單臂KEYNOTE-151研究，是帕博利珠單抗治療中國經治晚期惡性黑色素瘤患者的安全性及有效性的研究。該研究入組組織學確診為不可切除的局部晚期或轉移性黑色素瘤接受一線化療或靶向治療后出現疾病進展（排除輔助或新輔助化療）的患者，其ORR達到16.7%，且非肢端型的ORR相對肢端型及黏膜型的高。KEYNOTE-151研究得出中位PFS為2.8個月，且中位OS甚至達到12.1個月。美國FDA批準的帕博利珠單抗使用適應證涉及多個瘤種，比如黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和微衛星高度不穩定的結腸癌等瘤種。而在中國上市的帕博利珠單抗適應證主要為經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者的二線治療。

6 卵巢癌：奧拉帕尼（Olaparib）

卵巢癌是女性常見的三大惡性腫瘤之一，治療以手術聯合化療為主，但極易復發，預后差。近年來分子靶向治療也在火熱進行中。PARP家族與DNA修復相關，修復缺陷是卵巢癌發病的機制之一[21]。一旦卵巢惡性腫瘤細胞特別是BRCA1/2基因突變的細胞同時存在PARP抑制劑的刺激和同源重組不足（HRD）的兩個特點，腫瘤細胞將無法修復，最后死亡[22]。今年上市的奧拉帕利就是捕獲DNA單鏈斷裂處的PARP，抑制其活性，使單鏈修復失敗，導致DNA復制過程發生雙鏈斷裂。一項大型隨機Ⅱ期試驗Study 19研究評估口服奧拉帕利作為維持治療的療效和安全性的結果表明，相對于安慰劑組奧拉帕利組顯著改善維持治療后的卵巢癌患者的PFS時間（中位 PFS：8.4個月 vs 4.8個月，P＜0.001）。無論BRCA是否突變，PFS均有獲益，且BRCA突變的亞組獲益更為顯著[23]。另外一項Ⅲ期臨床試驗SOLO2研究，納入的是BRCA1/2突變、鉑敏感復發卵巢癌、至少經歷過二線含鉑化療、對最近1次含鉑治療完全緩解或部分緩解的患者，結果顯示PFS具有顯著的臨床意義和統計學差異，奧拉帕利組的中位PFS為19.1個月，而安慰劑組的中位PFS為5.5個月（P＜0.001），盲法獨立中央審查也支持這一結果。奧拉帕利維持治療也延長了第一次進展至第二次進展的時間，有統計學顯著意義，并顯著改善了至首次和第二次后續治療時間，進一步支持奧拉帕利的療效。生活質量評估分析得出奧拉帕利維持治療期間，患者生活質量保持基線水平，支持奧拉帕利可用于長期維持治療[24]。奧拉帕利在中國的適應證主要適用于鉑敏感的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

7 總結和展望

腫瘤靶向治療及免疫治療在提高腫瘤患者的生存率及改善生存質量中發揮著重要的作用。新藥為患者及臨床工作者在與腫瘤戰斗的過程中提供了更多的選擇，甚至可以帶來革命性的進展。但在探索新藥的同時，如何合理有效地使用，如何篩選優勢人群，是未來需要繼續研究的方向。總之，腫瘤靶向治療及免疫治療充滿挑戰，新靶點的發現及靶向藥物的研發將為更多腫瘤患者帶來福音。