銀屑病與非酒精性脂肪性肝病相關性研究進展

李 穎 張曉艷

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，目前其病因不清，認為是在遺傳背景下，由自身免疫、環境、心理等共同作用所引起的疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝細胞癌[1]。近年來多項研究證實銀屑病與NAFLD具有病因學相關性及銀屑病可增加NAFLD的發生風險[2-4]。

1 銀屑病與NAFLD的流行病學相關性

最早的銀屑病與NAFLD相關性證據來自于2001年Lonardo等報道的3個病例[5]。Gisondi等[6]通過對124例銀屑病患者及79名健康對照組的橫斷面研究發現：銀屑病組NAFLD的發生風險明顯高于對照組(P<0.001)， Abedini等[7]研究發現：銀屑病組NAFLD發生率顯著高于健康對照組(P<0.01,OR=3.53)，且銀屑病組NAFLD嚴重程度高于對照組(P<0.01)，銀屑病合并NAFLD者PASI分值更高，發生高血壓、肝功能異常風險也更高。另外，NAFLD可增加中重度銀屑病患者動脈粥樣硬化發生風險[6]。van der Voort等[8]研究發現銀屑病患者較正常對照組嚴重肝纖維化發生風險增加2倍，銀屑病合并NAFLD亞組中這種發生風險可升高至4倍且與抗銀屑病藥物及其他已知的肝纖維化危險因素無關。Jamrus等[9]認為銀屑病患者嚴重肝纖維化的發生與腰圍、糖尿病及AST水平密切相關。Rozumbaeva等[10]亦證實銀屑病的發生與NAFLD的相關性。近年來有學者認為銀屑病為NAFLD的獨立危險因素[11]，亦有學者認為銀屑病為NAFLD嚴重程度的獨立預測因子[7]，NAFLD也可作為銀屑病發生發展的預測因素[12]，目前研究顯示：銀屑病患者NAFLD發生率為正常對照組的1.5～3倍，且銀屑病性關節炎及中重度銀屑病患者NAFLD發生風險較輕度銀屑病患者升高[13]。銀屑病合并NAFLD患者較單患銀屑病者更易出現代謝綜合征[11，14，15]。

2 銀屑病與NAFLD的發病機制相關性

銀屑病與NAFLD共同的發病機制非常復雜且目前尚未完全清楚，二者發病過程中有共同的炎癥及細胞因子參與。胰島素抵抗及TNF-α、脂肪因子、藥物等在銀屑病合并NAFLD發病過程中至關重要。

2.1 胰島素抵抗及TNF-α在銀屑病及NAFLD發病機制中的作用 胰島素抵抗及TNF-α在銀屑病及NAFLD的發病機制中均具有重要作用，且胰島素抵抗的程度與NAFLD的嚴重程度相關[16-18]，Uysal等[19]發現TNF-α基因敲除小鼠可避免肥胖引起的胰島素抵抗。胰島素抵抗導致脂肪組織釋放游離脂肪酸增加，且內臟脂肪組織較外周脂肪組織釋放更多的游離脂肪酸，游離脂肪酸通過門靜脈直接進入肝臟，肝內游離脂肪酸的蓄積反過來促進肝細胞內胰島素抵抗的發展，導致肝臟產生葡萄糖增加，高血糖刺激胰腺分泌胰島素，導致高胰島素血癥。持續性高胰島素血癥可降低靶組織對胰島素的敏感性而導致系統性胰島素抵抗，胰島素對脂肪組織中激素敏感性脂肪酶的抑制作用減弱引起游離脂肪酸進一步釋放增加。除此之外，內臟脂肪組織及外周脂肪組織均可釋放脂肪因子TNF-α，TNF-α可能會通過干擾胰島素受體信號轉導通路加重肝臟胰島素抵抗，TNF-α還能抑制脂肪細胞產生脂聯素，而脂聯素通常可增加肝臟胰島素的敏感性，促進肝臟游離脂肪酸氧化，抑制肝臟游離脂肪酸攝取。來源于脂肪細胞的TNF-α、CRP、IL-6可作用于皮膚促進角質形成細胞增殖、增加炎癥、上調血管黏附分子的水平及轉錄因子NF-κB的表達加重銀屑病皮損[20]。Kulkarni等[21]研究顯示：NAFLD可通過促進NF-kB磷酸化加重惡唑酮誘導的皮膚炎癥，皮膚中角質形成細胞及淋巴細胞產生的TNF-α、IL-6、IL-17又可反過來作用于肝臟促進肝臟胰島素抵抗從而促進NAFLD的發生[20，22]，且皮膚中細胞因子如IL-1, IL-6及 TNF-a的轉錄受NF-kB的調控[23]。已有證據證明游離脂肪酸可通過增加肝內氧化應激及激活炎癥通路直接導致肝損傷[24]。肝細胞內游離脂肪酸的積累可導致肝臟TNF-α的產生，同時游離脂肪酸代謝發生改變，生成ROS促進肝細胞凋亡、壞死及肝臟疾病進展。肝臟的TNF-α可通過其炎性作用及對脂聯素抗炎作用的抑制(包括對IL-6和IFN-γ的抑制)影響銀屑病的嚴重程度[20，25]。Belfort等[26]研究證實二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物可改善NAFLD患者肝臟脂肪變性及肝臟生化特征。Ucak等[27]發現非肥胖成人銀屑病患者較健康對照組空腹胰島素水平升高，糖耐量受損及β細胞功能下降。Shafiq等[28]通過雙盲、隨機、安慰劑對照試驗證明匹格列酮治療斑塊狀銀屑病的有效性，且通過觀察PASI評分發現對銀屑病治療的劑量依賴性。因此推測，皮膚免疫應答失調引起TNF-α的產生可影響胰島素抵抗的系統性變化從而促進脂肪肝的發展，也可能是肝臟脂肪酸的累積導致TNF-α的產生加重銀屑病的皮損。但是目前無游離脂肪酸在銀屑病發病機制中發揮直接作用的可靠文獻，仍需進一步的研究來闡明游離脂肪酸在銀屑病發病機制中的作用。

2.2 脂肪因子在銀屑病及NAFLD發病機制中的作用 脂肪因子在銀屑病及NAFLD的發病機制中也具有重要作用，脂聯素為一種與肝細胞受體相互作用的脂肪因子，可增加脂肪酸氧化，抑制脂肪酸攝取，刺激甘油三酯輸出，改善肝臟胰島素敏感性，TNF-α可抑制脂聯素的產生[29]。NASH及肝臟脂肪變性的患者血清脂聯素水平較低，且低脂聯素血癥與脂肪變性及炎癥壞死的程度獨立相關。NAFLD小鼠經重組脂聯素治療后肝臟脂肪變性、肝腫大和丙氨酸轉氨酶水平均好轉進一步證實脂聯素在NAFLD的發生發展中發揮保護性作用[30]。脂聯素可通過抑制TNF-α、IFN-γ 和 IL-6的表達發揮抗炎作用。Takahashi等[31]通過對122例銀屑病患者的研究發現血漿脂聯素下降水平與疾病的嚴重程度相關。Racz等[32]發現脂聯素對TNF-α和IFN-γ表達的抑制作用在銀屑病的發病機制中至關重要。其他脂肪因子包括瘦素和抵抗素也被認為在肝臟脂肪變性及銀屑病發病過程中發揮不同程度的作用[33]。另外，肥胖也被認為是銀屑病與NAFLD的共同特征，可表現為一種持續的低級別炎癥過程。脂肪組織的蓄積可導致脂肪細胞增生肥大及局部缺血，導致促炎趨化因子釋放及炎癥反應的發生，募集巨噬細胞進而使炎癥反應放大及播散至相鄰脂肪細胞[34]。

2.3 銀屑病治療藥物在NAFLD發病機制中的作用 一些治療銀屑病的藥物也會導致肝臟疾病，甲氨蝶呤1972年被FDA批準治療銀屑病，其有明顯的肝臟毒性，引起的肝毒性組織病理學特征與NAFLD相似[35]。另外，用阿維A治療銀屑病的患者中約25%患者血清肝酶水平升高[36]。在英夫利昔單抗的III期臨床試驗中，6%和2%的患者與安慰劑組相比發現有意義的ALT及AST升高[37]。且肝酶被認為是NAFLD有意義的非侵入性的標志物。依那西普治療也被報道引起自身免疫性肝炎、肉芽腫性肝炎和乙型肝炎病毒再激活[38,39]。

3 銀屑病合并NAFLD的治療

銀屑病的治療包括局部治療、系統治療及光線療法，系統性藥物如甲氨蝶呤、環孢菌素和阿維A可用于治療中度至重度銀屑病患者。傳統藥物治療無效或無法耐受時可考慮使用生物制劑療法，包括TNF-α拮抗劑(依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗)、抗IL-2/23單克隆抗體(烏司他單抗)及抗IL-17單克隆抗體(塞庫單抗和碘克珠單抗)[40]。迄今為止無大樣本隨機臨床試驗證明新型生物制劑對NAFLD組織學特征的影響。許多治療銀屑病的藥物均會導致肝損傷，目前仍無指南指導銀屑病合并NAFLD的系統治療,Kozlova等[41]研究顯示UDCA(熊去氧膽酸)對進行期銀屑病患者NAFLD的治療效果明顯優于磷脂酰肌醇。甲氨蝶呤治療銀屑病合并NAFLD患者可能會使發生更嚴重的肝臟疾病風險升高。因此，在評估銀屑病患者合并NAFLD時需要考慮藥物如甲氨蝶呤為肝臟疾病的病因或加重因素。環孢菌素需經細胞色素P450系統代謝，重癥肝病患者血藥濃度可能會升高，應謹慎使用。若患者無其他肝臟疾病的危險因素及經過嚴格的肝功能檢查，阿維A可以作為一種合理的治療方案。無明顯禁忌癥的中重度銀屑病患者，TNF-α拮抗劑對NAFLD治療是否有效尚存在爭議[42]。IL-12/23拮抗劑烏司他單抗在臨床試驗中未被報道引起肝毒性，治療時也可被考慮。另外，二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物等可用于銀屑病、NAFLD合并胰島素抵抗的患者，重組脂聯素也可為銀屑病合并NAFLD患者的治療提供新的選擇。值得注意的是，銀屑病合并NAFLD患者治療時需嚴格考慮治療的安全性。另外，生活方式的調整，包括飲食、體育鍛煉和減肥均可提高胰島素的敏感性，可作為銀屑病合并NAFLD的輔助治療。

4 結語

銀屑病與NAFLD為密切相關的兩種疾病，本文通過總結分析既往對銀屑病與NAFLD的研究，探討二者之間流行病學、發病機制及治療上的內在聯系，二者并發可能會使病情加重。但NAFLD是否為銀屑病發生發展的獨立危險因素目前尚不清楚。許多治療銀屑病的藥物有潛在肝毒性，在選擇銀屑病治療方案時要充分考慮NAFLD的發生風險。另外，對銀屑病患者進行初步評估過程中需特別注意是否合并NAFLD，尤其是具有代謝綜合征表現且需要系統治療的患者[43]。銀屑病與NAFLD發病機制的相關性研究很有意義，可為新型藥物治療方法提供新的希望。