自發性腦出血急性期并發無癥狀肺栓塞的診斷和治療

邵慧軍 楊雯 程興 應鳴翹 潘小玲 陳紅芳

肺栓塞的臨床表現多樣且無特異性，是腦出血嚴重并發癥之一，約15%的肺栓塞在發病1個月內死亡[1]。無癥狀的肺栓塞極易漏診、誤診，容易延誤最佳救治時機。有研究表明，因肺栓塞致死的患者病故前未確診率高達59%[2]。目前對于腦出血并發無癥狀肺栓塞缺乏明確的治療對策。本研究探索自發性腦出血急性期患者并發無癥狀肺栓塞的早期診斷、抗凝治療時機及安全性，現將研究結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2017年2月至2018年1月在金華市中心醫院神經內科住院診斷為自發性腦出血急性期并發無癥狀肺栓塞的患者8例，其中男6例，女2例；年齡52～80歲，中位年齡65歲；其中發病72h內入院7例。神經功能缺損癥狀主要表現為意識障礙、失語、肢體偏癱。出血部位：基底核區4例、腦葉3例、橋腦1例。入院時NIHSS評分 6.5（1，9.7）分，有意識障礙患者 3例，無意識障礙但肺栓塞前使用鎮靜劑患者3例。嚴重癱瘓（肢體肌力＜3級）患者2例，對癱瘓下肢均予間歇氣壓泵加壓治療預防深靜脈血栓形成。納入標準：經頭顱CT檢查證實為自發性腦出血，通過CT肺動脈造影證實合并肺栓塞。無癥狀肺栓塞指無呼吸困難、胸痛、咯血、咳嗽、暈厥、低血壓等肺栓塞癥狀。排除標準：（1）外傷、腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形等繼發性腦出血；（2）存在肝腎功能不全、慢性肺部疾患、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、腎病綜合癥、真性紅細胞增多等血液系統疾病、外傷、外科手術、靜脈血栓形成史、口服避孕藥、激素替代治療。

1.2 方法

1.2.1 測量患者的D-二聚體水平及CT肺動脈造影檢查 所有患者均在入院時、肺栓塞確診時、抗凝治療7d，利用美國實驗儀器公司生產的ACL.TOP500 CTP全自動血凝儀，采用免疫比濁法進行血漿D-二聚體水平測定，比較入院時、肺栓塞確診時及抗凝治療7d的D-二聚體水平的變化。入院后常規進行血漿D-二聚體復查，對于不明原因升高的患者，利用飛利浦公司256CT檢測儀行肺動脈造影檢查，對比劑為碘克沙醇注射液（規格100ml：32g，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）。

1.2.2 肺栓塞的檢測及雙下肢血管B超檢查 肺栓塞確診當日，采用肺栓塞臨床可能性評估量表（簡化版Wells評分）及肺栓塞簡化版嚴重指數，對肺栓塞臨床可能性及嚴重程度進行評分。確診肺栓塞后，應用飛利浦公司生產的IU22型號超聲診斷儀進行雙下肢血管B超檢查。觀察自發性腦出血急性期并發肺栓塞患者，抗凝治療時機、劑量、療效及出血風險。

1.3 統計學處理 采用SPSS18.0統計軟件。符合正態分布的計量資料采用表示；呈偏態分布的計量資料以中位數及四分位數表示，比較采用U檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者血漿D-二聚體變化 8例患者入院時血漿D-二聚體水平為 3 062（852，4 931）μg/L，肺栓塞確診時血漿 D-二聚體水平為 17 057（4 917，25 631）μg/L，抗凝治療7d血漿D-二聚體水平為2 853（1 006，7 411）μg/L；肺栓塞確診時血漿D-二聚體水平較入院時高，差異有統計學意義（z=2.836，P=0.005），抗凝治療7d血漿D-二聚體水平較肺栓塞確診時下降，差異有統計學意義（z=-2.310，P=0.021）。8例患者中在發病72h內入院的7例患者入院時血漿D-二聚體水平為2 400（795，4 156）μg/L，較經年齡校正后的臨界值（50歲以上年齡×10μg/L）（647±93）μg/L 高，差異有統計學意義（z=2.875，P=0.004）。

2.3 患者肺栓塞的CT肺動脈造影表現 雙側肺動脈分支部分栓塞4例、右肺動脈分支部分栓塞3例、左肺動脈主干及分支部分栓塞1例，均為主干和（或）分支部分栓塞。

2.4 患者雙下肢血管B超結果 確診肺栓塞后行雙下肢血管B超檢查，所有患者的下肢深靜脈均未發現血栓形成。

2.5 肺栓塞臨床可能性評估、嚴重程度評估 所有患者的肺栓塞臨床可能性評估量表（簡化版Wells評分）評分值均為0或1分，肺栓塞簡化版嚴重指數評分值均為0或1分。

2.6 患者肺栓塞的治療及預后 所有患者肺栓塞確診時均行頭顱CT復查，血腫穩定7例，其中予短期（5～9d）足量低分子量肝素鈣針（100IU/kg，2次/d）抗凝 4例，予低劑量（3 300～4 400IU，2次/d）抗凝治療 3例；血腫不穩定1例（為枕葉出血），暫未抗凝，監測血漿D-二聚體水平有持續升高（從18 648μg/L上升至24 400μg/L），復查CT肺動脈造影發現肺栓塞范圍擴大（從兩下肺動脈分支延及左上肺動脈分支），血腫穩定后予預防量低分子量肝素抗凝（4 400 IU，1次/d）。所有患者抗凝過程均無再發顱內出血及肺栓塞。出院后繼續低劑量低分子量肝素抗凝4例，預防量低分子量肝素抗凝1例，改利伐沙班片抗凝3例；生活自理5例，需照顧2例，臥床1例。

3 討論

肺栓塞是指栓子阻塞肺動脈或其分支所致疾病，可導致呼吸循環功能障礙，臨床癥狀取決于栓子的大小、數量、栓塞的部位。輕者雖無癥狀或癥狀輕微，但Tzoran等[3]研究發現合并無癥狀性肺栓塞的深靜脈血栓形成患者，后期出現肺栓塞臨床癥狀的概率較未合并者幾乎高出5倍；也有報道存在無癥狀性肺栓塞的患者死亡率可高達30%[4]，如何早期識別無癥狀性肺栓塞受到越來越多的關注。CT肺動脈造影為早期診斷肺栓塞的有效手段，但具有費用高、輻射損傷較大、存在造影劑相關性不良反應等缺點，不適合短期內反復檢查。腦出血急性期患者病情重，應盡量避免搬動，故CT肺動脈造影適合高度懷疑肺栓塞需明確診斷患者。本文以自發性腦出血急性期并發無癥狀肺栓塞患者為研究對象，探討腦出血急性期患者并發無癥狀肺栓塞的可能風險及監測指標，由此篩選出急需CT肺動脈造影檢查的患者；同時對治療預后進行分析，為臨床處理提供思路。

腦出血導致的肢體癱瘓，是靜脈血栓栓塞的最重要危險因素[5]。本組8例患者入院時神經功能缺損為輕、中度，大部分患者無嚴重癱瘓卻有意識障礙或使用鎮靜劑。意識障礙及使用鎮靜劑可導致臥床時間延長、肢體活動減少，因而靜脈血栓栓塞風險增加，無癥狀肺栓塞發生機會增加。

本組8例患者采用簡化版Wells評分肺栓塞臨床可能性均小、雙下肢血管B超檢查均未發現深靜脈血栓形成，可見常規臨床可能性評估量表對腦出血患者是否并發無癥狀肺栓塞價值不大。所有患者的肺栓塞確診源于發現無其他原因可解釋的血漿D-二聚體水平升高，由此進一步CT肺動脈造影檢查明確。血漿D-二聚體是纖維蛋白的降解產物，對靜脈血栓栓塞診斷有高度靈敏度，但特異度不足。血漿D-二聚體升高原因眾多，本組發病72h內入院患者7例，入院時血漿D-二聚體水平高于經年齡校正的臨界值，支持腦卒中患者急性期D-二聚體較正常人群高的研究結果[6-7]。以上結果提示腦出血急性期存在凝血纖溶異常，是否并發肺栓塞無法使用常規陰性或陽性判定界值（500μg/L）或經年齡校正的臨界值（適用于50歲以上患者）進行判定。本組肺栓塞確診時血漿D-二聚體水平明顯高于入院時水平，提示血漿D-二聚體水平可作為腦出血急性期并發無癥狀性肺栓塞的臨床監測指標，其進行性升高需警惕無癥狀肺栓塞的發生。抗凝后，血漿D-二聚體水平在治療7d明顯下降；1例反復顱內出血患者，監測D-二聚體水平有持續升高，同時發現肺栓塞進展，提示D-二聚體水平也可作為肺栓塞病情變化的監測指標。

目前公認的肺栓塞治療為溶栓及抗凝，因存在出血并發癥的風險，腦出血患者并發肺栓塞治療處于兩難境地，抗凝治療的有效性與安全性尚未得到充分的臨床資料證實。急性肺栓塞抗凝治療的目的在于預防早期死亡和靜脈血栓栓塞復發，有學者建議按照有癥狀的肺栓塞來治療無癥狀性肺栓塞患者[8]。Clark等[9]研究表明高血壓性腦出血并發肺栓塞長期、高強度的抗凝，顱內再出血將增加7～10倍。和雪改[10]等報道不同劑量低分子肝素對于肺栓塞的療效并無差異，低劑量組再出血率和30d死亡率少于足量抗凝組；本組7例短期（＜2周）足劑量或低劑量低分子量肝素抗凝均安全有效。目前認為，腦出血患者在24～48h內經CT掃描確認血腫未擴大的情況下，開始應用低分子量肝素預防靜脈血栓栓塞可能是安全有效的[11]。本組1例腦葉反復再出血患者，血腫穩定后予預防劑量的低分子量肝素抗凝未出現顱內再出血，肺栓塞未進展，提示對反復顱內再出血患者，血腫穩定后預防劑量抗凝可作為一種治療選擇。

腦出血患者臨床治療中應注意意識障礙、使用鎮靜劑對臥床時間的影響，在進行靜脈血栓栓塞臨床癥狀觀察、臨床可能性評估的同時，需加強血漿D-二聚體水平監測，包括對已進行預防的患者。無其他原因可解釋的血D-二聚體持續升高，提示并發無癥狀肺栓塞可能，應及時進行血管檢查明確診斷。腦出血急性期血腫穩定后，低分子量肝素治療無癥狀肺栓塞可能是安全有效的。