纖溶酶對缺血性卒中溶栓治療前景

廖悄 馬俊杰（通訊作者）

（遂寧市中心醫院全科老年醫學科 四川 遂寧 629000）

腦血管疾病已成為中國成年人死亡的第二大主要原因，其中男性腦血管病死亡率為310.5/10萬人年，女性為242.3/10萬人年[1]。在中國，腦血管疾病發病率最高的地區東北為486/10萬[2]，約75%為急性缺血性卒中，全國有21.5%的急性缺血性卒中患者在發病3小時內到達急診科，12.6%的患者有資格接受溶栓治療，然而只有1.6%的患者接受了靜脈組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療[2]。即使在發達的工業化國家，它仍然是一個重大的健康問題[3]。急性缺血性卒中患者大腦中動脈及頸內動脈顱內段血栓主要有形成分為纖維蛋白及血小板[4]，溶栓治療雖然有增加腦出血的風險，但在降低致殘率，提高日常生活能力方面該治療是最有效的[5]。

1.纖溶酶原激活劑的優缺點

自1996年以來，美國FDA唯一批準用于急性缺血性卒中溶栓治療有效的藥物即rt-PA，它是一種絲氨酸蛋白酶，將纖溶酶原轉化為纖溶酶從而使血栓溶解[6]。對于急性缺血性卒中，需要在4.5小時內用藥，隨著治療時間的延遲，療效降低[7]。其最常見的副作用是出血[8]，再灌注損傷伴水腫和血栓溶解后的血管性水腫[8,9]。研究顯示使用阿替普酶溶栓可導致顱內出血增加10倍的風險[10]。在中風發作后超過4.5小時、老年患者（＞80歲）、中風最輕或最嚴重的人群中，其使用的利弊仍存在爭論。

除此之外，rt-PA還具有神經毒性，甚至可以作用于腦實質導致癲癇發作[11]。很多研究人員發現rt-PA可以誘導體外興奮性神經元變[12]，降低血腦屏障作用[13,14]。一旦超過時間窗，rt-PA的治療與高發生率的副作用有關。rt-PA的有害作用有兩種機制。首先，rt-PA可能導致基質金屬蛋白酶的活化，促進細胞外基質成分的降解。其介導的基質金屬蛋白酶-9激活可能引起急性血腦屏障損傷并增加出血轉化的風險。第二種機制是作為一種佐劑對微血管的功能損害[15]。對于急性缺血性卒中患者，更安全的血栓溶解劑有待發現。

2.是否可以使用纖溶酶作為新的溶栓藥物

應該使用纖溶酶原激活物還是使用纖溶酶溶栓[16]？盡管纖溶酶原激活劑（尿激酶、鏈激酶、rt-PA、葡萄激酶）的分子結構和來源不同，它們都有共同的特點（一）在血漿纖維蛋白酶抑制劑存在情況下，通過血液循環到達栓塞部位。（二）轉換纖溶酶原成纖溶酶溶解血栓[17]。在纖溶制劑中，纖溶酶是一切纖溶藥物的原型，它直接作用于血栓，不依賴于纖溶酶原即可發揮溶栓作用，除與纖維蛋白結合外亦可被抑制劑中和，使用rt-PA所得纖維蛋白溶解分子量影響因素甚多。一種新的重組纖溶酶，由一個三環與絲氨酸蛋白酶結構域連接，與完全血漿來源的纖溶酶有相同的生化特性和相同的止血安全性[18,19]。無論對于靜脈或動脈溶栓，臨床前模型顯示纖溶酶與rt-PA同等有效，甚至在有限的纖溶酶原存在情況下更有優勢[20,21]。急性中風患者大腦中動脈血栓體外給予纖溶酶及rt-PA溶栓，其溶解率相同[22]。這個結果證明在同等的溶栓作用下，纖溶酶具有出血率低安全優勢[23]，且使用纖溶酶的動物模型可以耐受高出有效溶栓劑量的4倍而不發生出血[24]。

3.纖溶酶能用于超過溶栓時間窗及年齡＞80歲及最輕的或最重的人群中嗎

2014 年Cochrane系統評價分析隨機對照急性中風溶栓試驗，包括Cochrane中風注冊試驗、MEDLINE和EMBASE（截止2013年11月）。納入了27項試驗，入組10187名受試者，溶栓藥物包括尿激酶，鏈激酶，rt-PA，重組尿激酶原或去氨普酶，由于納入了IST-3（參加這項試驗的人中有53%年齡超過80歲）試驗，16%的參與者年齡超過80歲。高齡（＞80歲）不一定意味著癥狀性顱內出血sICH的較高風險[25]。大部分試驗在缺血性卒中后6小時內進行溶栓治療，80歲以上的參與者與80歲以下的人同樣受益[26]。中風后6小時內溶栓治療仍然可減少死亡或依賴者的比例。臨床中仍需進一步的試驗來確定最新的時間窗口，是否有輕度中風患者從溶栓治療中受益，尋找減少癥狀性顱內出血和死亡的方法，通過臨床實實踐來確定最后的獲益時間窗口。

基于試驗研究（一個Ⅱ級證據，大量的Ⅲ級和IV級證據）推薦前循環溶栓時間窗為6小時，后循環為12小時[27]。在ECASS Ⅲ與NINDS試驗中，沒有一個亞組分析顯示何時為靜脈溶栓治療的最遲時間窗[28]。關于顱內靜脈竇血栓溶栓治療的一項研究顯示：在癥狀發作7天內使用尿激酶導管內溶栓，徹底治愈的可能性更大，（OR=3.1,95%CI 1.4-7.1）。死亡、殘疾、不同血管再通程度的患者比例，與治療開始時間無相關性。但癥狀發生7天甚至＞14天后，溶栓亦有完全緩解或殘疾、依賴程度減輕，這對患者的生活質量是非常大的改善[29]。

綜上，考慮纖溶酶用于超過溶栓時間窗、年齡＞80歲及最輕的或最重的人群中是可行的。

4.總結

在纖溶酶激活劑中，選擇性最高、溶栓效果最好的是阿替普酶，但極少數的患者能在溶栓時間窗內到達有溶栓條件的醫院，鑒于阿替普酶高昂的治療費用，甚至有患者即使非常符合溶栓適應癥，仍選擇拒絕時間窗內最有效的治療。然而，與阿替普酶不同的是，纖溶酶是新型的溶栓藥物，在與阿替普酶等效的情況下，纖溶酶具有明顯的安全優勢，同時能減輕患者的經濟負擔。故我們得出結論認為纖溶酶可能是更有優勢的溶栓制劑，但其具體的劑量及適應癥仍需通過大量的臨床試驗進一步明確。