S100P在腫瘤中的表達及其意義

李曉燕 張啟芳

（廣西壯族自治區南溪山醫院消化內科 廣西 桂林 541002）

1.S100P蛋白概述

1965年，S100P蛋白首次被發現于牛腦組織中，是一組小分子量蛋白，可以100%溶解于中性飽和硫酸銨溶液中[1]。到目前為止，S100蛋白家族包括不低于20個成員，在氨基酸序列上有25%～65%的同源性，性質也較為相似：分子量較小，且具有獨特的EF雙螺旋手型結構，主要是利用鈣離子調節與靶蛋白之間相互作用來發揮其生物學功能的。在細胞增殖、細胞分化、細胞骨架構成、免疫反應及細胞外基質分泌活動中S100P蛋白均有積極的參與作用。當前研究結果顯示，多個S100蛋白成員在多種腫瘤中均可見異常表達現象，并和腫瘤侵潤、轉移有直接關系[1-2]。S100P蛋白屬于S100P家族的一個新成員，可經胎盤（placenta）中被分離，所以將其命名為“S100P”[3]，和多種惡性腫瘤（如結腸癌）的發生、發展有相關性。

2.S100P蛋白的結構和生物學特征

S100P蛋白由95個氨基酸殘基組成，分子量為10.4KDa，其基因定位于4P16。S100P基因有2個外顯子、1個內顯子，全長共510個核苷酸，其編碼框即橫跨2個外顯子的大部分S100P多肽鏈，且可見4個螺旋，其中包括S100蛋白特征的可彎曲的鉸鏈區連接的2個EF手螺旋。S100P可呈同源二聚體存活，同時也有S100P/S100Z，S100P/S100A1異源二聚體存在[4-5]。S100P蛋白廣泛分布于心、腦、肝臟、肺、骨髓、外周血白細胞等正常組織內，且還有一小部分表達于細胞膜、細胞漿及細胞核[6]。

S100P蛋白有S100蛋白典型的2個EF手型結構：N端包括14個氨基酸，呈環形狀態，與Ca2+親和性較差；C端包括12個氨基酸，與Ca2+親和性較高。S100P能夠和二價金屬離子結合，而Ca2+/Mg2+對其空間結構的影響最大。和Ca2+/Mg2+結合后，S100P蛋白結構可出現明顯改變，疏水區域被打開，并對S100P蛋白和細胞膜之間的結合構成刺激，繼而和相應的靶蛋白相互作用，實現其生物學效應。近幾年，人們對S100P蛋白的生物功能研究不多，有資料顯示，S100P蛋白在Ca2+調節下，可能作用于正常細胞的分化成熟過程，發揮其細胞保護作用，減輕細胞損害[7]。

3.S100P蛋白與腫瘤

研究發現，S100P蛋白于多種惡性腫瘤組織中的表達均可見異常升高現象。

FUENTES等[8]證實結直腸癌S100P基因水平、蛋白表達水平均明顯高于正常組織，且外源性S100P主要對結腸癌細胞株SW480起作用，能夠刺激細胞的生長及遷移，這表示在惡性腫瘤出現及進展中S100P均有參與作用。

臨床研究發現，胰腺癌組織S100P基因水平高于胰腺組織、健康組織，胰腺癌患者接受免疫組化檢查，結果可見僅胰腺癌細胞著色，這就表示S100P的高表達在早期胰腺癌診斷中有重要作用。我國上海第二軍醫大長海醫院消化內科劉苗、李兆申等研究中指出胰腺癌S100P表達水平高與癌旁正常組織表達水平。

再著，S100P蛋白的高表達在肺癌中的臨床價值也較為顯著。BARTLING等發現S100P蛋白與非小細胞肺癌（NSCLC）轉移之間有密切關系。NSCLC轉移患者中，S100P和S100A2表達升高顯著，且S100P的表達水平與患者存活率呈負相關。

另外，我國首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科趙曉牧等在對胃癌組織中S100P蛋白表達臨床意義及機制探討中指出：免疫組化染色結果顯示S100P陽性率高達52.9%，S100P陽性組5年生存率明顯高于陰性組，但其表達水平和患者腫瘤分期、淋巴結轉移、分化程度之間無明顯相關性。

另外，S100P在膀胱移行細胞癌中也成異常升高狀態，膀胱移行細胞癌患者中，S100P蛋白的表達明顯要比正常膀胱組織高，在中分化膀胱腫瘤組織中，S100P蛋白表達明顯要比高分化膀胱腫瘤組織中S100P蛋白表達水平高，在浸潤性膀胱腫瘤中，S100P蛋白表達明顯比淺表性膀胱腫瘤中S100P蛋白表達水平高，考慮S100P在膀胱移行細胞癌的發生及惡化中起重要作用。

4.S100P蛋白促腫瘤的分子機制

關于S100P蛋白與多種腫瘤之間的關系，國內外學者均進行了大量相關研究，且也均取得良好成果。當前，盡管S100P蛋白促腫瘤的確切作用機制未明確，但證實了鈣周期結合蛋白、埃茲蛋白、晚期糖基化終末產物等和其相互作用的靶蛋白。

4.1 與鈣周期結合蛋白（CacyBP/SIP）的相互作用

鈣周期素結合蛋白（CacyBP）是目前為止發現的最新的S100P蛋白重要靶分子。MATSUZAWA等于2001年采用酵母雙雜交方法進行研究，結果發現了能夠和人Siah-1蛋白結合的分子SIP，通過序列分析，結果證明，SIP即為人的CacyBP，所以現在通常將這兩個蛋白合稱為CacyBP/SIP[9]。

NOWOTNY等證實除S100A6，S100P也能和CacyBP/SIP結合發揮作用。CacyBP/SIP作為一種泛素連接酶的復合成分，在β-catenin（β-連環蛋白）降解中有重要的參與作用。β-catenin是信號通路的關鍵分子，一般不存在于正常成熟細胞中，但當Wnt通路受阻，腫瘤細胞中β-catenin降解功能出現異常現象時，β-catenin含量可大量增加，從而激活Wnt通路，導致大量基因異常轉錄，誘發細胞發生癌變。

4.2 與埃茲蛋白（ezrin）之間的相互作用

ezrin蛋白屬于胞內蛋白（ERM）家族的一名成員，屬于橋接蛋白，主要作用是將細胞膜蛋白、肌動蛋白、細胞骨架進行連接，ezrin蛋白對細胞間、細胞基質間的黏附作用進行調節，從而降低細胞間黏附性，增加侵襲性。

KOLTZSCHER等利用質粒重組方法于體外觀察S100P與ezrin蛋白N端結構城結合后，能夠激活靜止期ezrin蛋白與肌動蛋白、其它跨膜蛋白進行結構，由此可見，S100P是ezrin蛋白的活化劑。S100P可能通過ezrin作用調節腫瘤細胞黏附功能，從而參與在腫瘤的浸潤生長及轉移。

4.3 與晚期糖基化終末產物（RAGE）的作用

RAGE是細胞表面免疫球蛋白超家族成員，多種配體均可促進其活化，在炎癥、糖尿病、Alzheimer病、腫瘤等病變中均有參與作用。在RAGE介導激活下游相關信號傳導通路的作用下，可促進受核轉錄因子（NF-κB）調控的腫瘤基因變化，誘導細胞惡變，并促進癌變細胞轉移。

FUENTES等[8]人與2007年發現S100P在結腸癌SW480細胞生長及遷移中有積極作用，免疫共沉淀結果也證實S100P、RAGE的共沉淀，高度提示S100P的受體為RAGE。另外，外源的S100P對細胞外調節激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化、NF-κB活化有刺激作用，這就說明S100P是在RAGE介導下，對下游ERK1/2信號傳導通路進行激活的，從而可促進NF-κB活化，導致腫瘤細胞浸潤、轉移。

4.4 與S100P結合蛋白（S100PBPR）的相互作用

DOWEN等[10]于2005年發現S100P的新靶蛋白S100PBPR。S100P和S100PBPR主要在細胞核內結合，且對Ca2+和Mg2+的發揮有重要的依賴性。S100P和S100PBPR表達一致性較高，在PADC和PanIN中表達均明顯增加，且其表達水平PanIN損傷程度之間呈正比關系，在結腸癌發生、惡化中有共同參與作用，但目前對兩者結合后的作用機制還尚不明確，需要繼續進行深入研究。

5.小結

S100P蛋白這種鈣結合蛋白在細胞信號轉導中的參與作用明顯，在細胞異常增生、細胞惡變、腫瘤細胞的運動性增強、浸潤力增強等腫瘤病變中均有參與。且上述內容也闡述了S100P蛋白在多種腫瘤發生、發展中表達明顯增加，這對腫瘤生長、轉移均有積極作用。本文說明在今后研究中重點研究S100P參與的信號轉導通路，深入闡明S100P促進腫瘤發生、發展作用的具體機制，為結直腸癌等腫瘤的臨床診斷及預后提供一個新的依據。結合腫瘤標志物及病理免疫組化相結合做出好的判斷。