維持性血液透析患者血管鈣化的研究現狀

柯瑞巖 張祖隆（通訊作者）

（1貴州醫科大學 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫科大學附屬醫院腎內科 貴州 貴陽 550004）

引言：近年來，隨著慢性腎臟病（CKD）發病率不斷增長，進展至終末期腎臟病（ESRD）的患者人數也逐年攀升。MHD作為目前ESRD患者重要的腎臟替代治療方法，可使得ESRD患者遠期生存率較以往得到很大改善。但即使如此，CKD患者中因并發心血管事件而導致死亡人數高達總死亡人數的60%[1]，其正嚴重影響著該類人群的生活質量及生命健康。MHD患者中，血管鈣化也被很多人認為是心血管事件病死率的預測因子。鑒于MHD患者血管鈣化的特殊性，本文就維持性血液透析患者血管鈣化情況、危險因素、干預措施方面進行綜述。

1.維持性血液透析患者血管鈣化情況

血管鈣化是指發生在血管內膜、中膜或心臟瓣膜的異常礦化，主要表現為磷酸鈣鹽的沉積，在CKD患者中血管鈣化的發生幾率隨腎臟功能的減退而不斷升高，并在CKD5期時表現的尤為嚴重。血管鈣化的發生被認為是促進與抑制因子失衡引起，其機制極為復雜，是多種因素共同作用的結果，目前除引起血管鈣化的傳統因素外（如：年齡、高血壓、吸煙、糖尿病、脂質代謝異常、肥胖等[2]），長透析齡、透析充分性、鈣磷沉積增加、繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎素-血管緊張素系統激活、微炎癥狀態、FGF23水平、血清klotho水平、胎球蛋白A等被視為MHD患者所特有的危險因素。

2.危險因素

2.1 血管鈣化的傳統危險因素

年齡：年齡是引起血管鈣化一項獨立危險因素，即使在正常人群，伴隨年齡的增長血管也可出現明顯的鈣化，此外，與年齡相關的炎癥、心功能不全、營養不良等因素同樣使得老年患者并發血管鈣化的幾率大大提升。而在MHD患者中高齡是冠狀動脈鈣化評分＞100的獨立危險因素[3]。

吸煙：吸煙可通過促進氧化應激及激活炎癥反應、導致血管內皮功能損傷、并可使血管壁內膜增厚、血管彈性改變等方面導致血管鈣化的發生[4]。

高血壓：高血壓是一種以體循環動脈血壓增高為主要特征的慢性疾病，其發生與血管重塑密切相關。研究中顯示，Runx2與肺血管發生鈣化及重塑相關，而高血壓患者的肺血管及肺血管平滑肌細胞中的Runx2的表達水平明顯增加[5]。而在CKD患者中，Runx2通常選擇性表達于有鈣化的動脈內，血管平滑肌細胞（VSMC）可轉化為軟骨細胞和成骨樣細胞，并通過上調Runx2的表達，從而促進血管鈣化的發生。

糖尿病：糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，高血糖是誘導血管平滑肌細胞向成骨樣細胞轉分化的重要促進因子，在高血糖環境下時，miRNA-133a的表達下降，可以出現Runx2水平明顯上調，從而誘發血管鈣化發生。另外，高血糖可通過內質網應激介導的細胞凋亡誘導血管平滑肌細胞發生鈣化[6]。無論對于健康正常人群亦或是CKD患者，糖尿病均可使的其心源性猝死的風險顯著上升[7]。

脂代謝異常：指脂類物質在體內合成、分解、消化、吸收、轉運發生異常，其中低密度脂蛋白和膽固醇在血管鈣化中起到重要的作用，膽固醇和低密度脂蛋白可激活并促使單核巨噬細胞遷移和聚集至血管壁處，并釋放多種生物活性物質，誘導血管平滑肌細胞向成骨細胞轉化，目前MHD患者由于自身腎功能的衰竭，其發生脂質代謝障礙則更為嚴重。但也有研究指出，MHD患者的血清膽固醇水平與心血管發生率呈負相關[8]。考慮這可能由于較高的血清膽固醇水平可以減少MHD患者營養不良及炎癥的發生。

2.2 MHD患者血管鈣化的非傳統危險因素

透析充分性及透析齡：血液透析是急慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療方式之一，根據KDOQI指南[9]，建議每周接受3次透析的患者的單室單次 Kt/V（sp Kt/V）目標值為1.4，最低不應該低于1.2；非每周3次透析患者每周標準Kt/V（std Kt/V）的目標值為2.3，最低為2.1。各種原因導致MHD患者透析的不充分，可使體內尿毒癥毒素分子蓄積引并起包括血管鈣化在內的多種并發癥的發生。血液透析患者血管鈣化的進展程度也較正常人群更為迅速，一方面由于血液透析過程中血流動力學變化較大，引起的氧化應激反應，另外血液透析可促進微炎癥狀態的發生，加重血管鈣化。通常患者透析齡更長的患者血管鈣化也更為嚴重。

鈣磷沉積增加與繼發性甲狀旁腺功能亢進：CKD患者的血管鈣化與高磷血癥有關。研究發現每增加1mg/dl 的血清磷酸鹽可使主動脈瓣鈣化發生率增加25%、使二尖瓣鈣化發生率增加62%，提示血清磷水平與主動脈瓣與二尖瓣的鈣化相關[10]。高血磷通可通過促進VSMC向成骨樣細胞轉分化、誘導VSMC凋亡、改變VSMC表型等方面促進血管鈣化的發生及發展[11]。高鈣血癥與血管鈣化相關，其可通過促使VSMC釋放基質小泡，誘導VSMC凋亡、降解細胞外基質等不同方面導致血管鈣化的發生。但CKD患者而言，由于腎臟調節鈣功能的受損和骨轉化的異常，故單純的血鈣測定并不能直接的反應血管鈣化的真實情況。繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是ESRD患者的常見并發癥，腎臟功能減退導致排磷減少、磷酸鹽潴留，而高磷酸鹽血癥與腸道對鈣的吸收不足共同引起了低血鈣的發生，此外，在透析過程中由于補鈣不足，同樣加重了低血鈣的程度。在高血磷和低血鈣兩方面因素的共同刺激下，甲狀旁腺增生，過量分泌的PTH促進骨質溶解、破骨細胞增多、鈣磷釋放入血增多，進而增加軟組織及血管鈣化的風險。

腎素-血管緊張素系統激活：腎素-血管緊張素系統與血管平滑肌細胞生長、增殖、分化、凋亡緊密相關，腎素可通過與腎素原受體結合，激活轉化生長因子β1（TGFβ1），促進血管鈣化。動脈中鈣含量的增加與組織中血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量增加有關，研究發現大鼠在給予卡托普利、醛固酮處理后，血管鈣化程度相對減輕[12]。就MHD患者而言，透析引起的腎動脈灌注壓下降可刺激球旁細胞分泌腎素增加，使得RAS系統的活性升高，從而促進血管鈣化發生。

微炎癥狀態：近年來，有觀點認為血管鈣化是一種慢性炎癥性疾病。炎性反應是動脈粥樣硬化和血管疾病的重要危險因素[13]。CRP、IL-6、TNF-α等是機體重要的炎癥因子，血管平滑肌細胞中的堿性磷酸酶可被上述炎癥細胞因子激活，從而引起血管鈣化。而就MHD患者而言，其普遍存在的微炎癥狀態大大增加了血管鈣化的發生率。

營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征：在大部分MHD患者常常伴有免疫功能缺陷，感染及其他原因所產生的炎癥可誘導營養不良的發生，相反，營養不良也進一步增加了感染的可能，炎癥中的各種炎性因子通過損害內皮細胞功能，導致了血管鈣化的形成，營養不良、動脈粥樣硬化和炎癥三者相互作用、相互影響。

活性維生素D使用：CKD患者由于腎臟結構及功能的破壞，常常伴隨維生素D的缺乏，故補充適當維生素D除可調節骨礦物質代謝外，其還通過負性調節腎素-血管緊張素系統、改善內皮功能、抑制VSMC增殖、減少甲狀旁腺激素分泌及增加利鈉肽等方面達到延緩血管鈣化的發生和發展等作用[14]。可見，維生素D對血管鈣化可具有重要的保護作用。但需注意，過量維生素D能夠促進骨骼的重吸收而誘發血鈣增高，進而導致鈣鹽沉積引起血管鈣化。MHD患者群體由于廣泛長期使用活性維生素D藥物，反而會使得血清鈣磷水平增高，促進血管鈣化的發生。

FGF23水平、klotho水平：FGF23-Klotho軸是血磷代謝的重要調節劑，其可以通過減少腎臟、胃腸道對磷重吸收、影響甲狀旁腺激素（PTH）的合成與分泌達到降低血磷的作用。但伴隨CKD患者病情進展，FGF23-Klotho軸的平衡逐漸失調，Klotho持續下降，FGF23、血磷水平卻逐漸升高，過多潴留的血磷進一步刺激骨組織分泌FGF23，但FGF23此時已經無法實現對高血磷的代償，因而加速了血管鈣化的過程。另外，FGF23水平增高還可通過抑制1，25（OH）2D3的合成，間接使得PTH增高，加重繼發性甲狀旁腺功能亢進[15]，從而加速血管鈣化。

胎球蛋白A：胎球蛋白A是一種在肝臟處合成分泌后進入血液循環中發揮作用的糖蛋白。目前已有臨床研究已經證實胎球蛋白A與ESRD患者血管鈣化的發生有著顯著的相關性[16]。胎球蛋白A發揮作用的機制：結合礦物質、抑制過飽和的鈣磷鹽沉積、抑制TGFβ及骨形成蛋白、減輕炎癥因子。

3.干預措施

3.1 生活方式

MHD患者首先應注意控制生活方式，如：戒煙、限酒，適當運動、低鹽、低脂飲食，控制液體出入量平衡，糖尿病、高血壓患者，需注意控制血糖、血壓。另外，注意控制飲食中磷的攝入，但往往多數磷與蛋白質結合并分布于細胞內，所以含磷量低的食物蛋白質的含量也相對更低，當限制飲食中磷的攝入時，可出現因蛋白質攝入不足而導致的營養不良，而營養不良同樣也是血管鈣化的重要危險因素，故蛋白質及磷兩者的攝入必須達到相對平衡的狀態，確定蛋白質含量攝入足夠時攝入磷水平越少越好能夠幫助MHD患者更好的獲益。

3.2 藥物治療

在充分的透析的同時，給予適當藥物控制血壓、血糖、調脂、糾正電解質失調等治療能夠很大程度上緩解血管鈣化。血管緊張素轉換酶抑制劑在發揮降壓作用的基礎上，可有效改善血管順應性降低脈波速度和左心室肥厚。他汀類藥物可以通過其降脂作用、抗炎癥反應、抑制血管平滑肌的增生等作用抑制血管鈣化的進程。

高磷血癥是血管鈣化的重要危險因素，口服磷結合劑是重要的降低血磷方式，長期傳統含鈣的磷結合劑長期服用可使得CKD患者發生正鈣平衡或高鈣血癥，促進血管鈣化發生，故換用新型的非含鈣的磷結合劑（司維拉姆、碳酸鑭）可以明顯降低高鈣血癥的風險，避免加速血管鈣化的發生、發展。

鈣敏感受體（CaSR）激動劑，該類藥物可有效降低SHPT患者血清鈣、磷及 PTH 水平，抑制甲狀旁腺組織增生，從而使得血管鈣化得到改善。在不少研究結果中也顯示，鈣敏感受體激動劑可有效的降低MHD患者心血管事件的發生率及死亡率[17]。

其他藥物：如雙膦酸鹽類藥物、維生素K、硫代硫酸鈉、雷帕霉素等藥物已在不少動物實驗中被證實具有抑制血管鈣化進程的作用，但仍還需要大量的臨床實驗來驗證上述藥物的臨床效果。

3.3 透析治療

合理安排透析方式可延長患者的生存時間，血液透析過濾（HDF）相較于血液透析（HD）有更穩定的血流動力學狀態，能有效清除中小分子尿毒癥毒素，起到降低血磷、PTH、血脂、FGF-23等的作用。

高鈣透析液的使用與MHD患者發生的血管鈣化與高鈣血癥密切相關，當給予1.25mmol/L鈣透析液可有效延緩動脈鈣化進展、改善骨轉運[18]。因此，在維持鈣平衡的前提下，給予低鈣透析可能有助于延緩MHD患者的血管鈣化。

由于磷主要分布在細胞及組織當中，其從細胞內向細胞外轉運的速度較慢，因此適當的延長透析時間及增加透析頻率有能幫助有效降低血磷。

4.總結

MHD患者的血管鈣化是一個多因素共同作用，且受多種因素調控的復雜生物學過程，血管鈣化被認為MHD患者發生心血管不良事件的關節環節，也是心血管不良事件病死率的預測因子，因此從各個環節降低危險因素對血管鈣化的影響，有助于延長MHD患者的生存時間，改善其生存質量。