肺腺癌骨轉(zhuǎn)移采用唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療的效果分析

王亞華 李靜（通訊作者）

（新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科 新疆 石河子 832008）

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。當(dāng)癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移性癌癥，最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是骨骼[2]。目前，局部放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌的止痛療效較為明確。但是，廣泛骨轉(zhuǎn)移患者放療有其局限性，不可能對(duì)每一個(gè)轉(zhuǎn)移灶都進(jìn)行放療，止痛療效欠佳[3]。唑來(lái)膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。本文就我院收治的一例肺腺癌并發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，抑制骨轉(zhuǎn)移時(shí)唑來(lái)膦酸與放療使用的機(jī)制進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，一起提高對(duì)癌癥并發(fā)骨轉(zhuǎn)移治療的認(rèn)識(shí)。

1.病例資料

患者，男性，49歲，身高170cm，體重60kg，體表面積1.69m2。患者主訴以“診斷肺腺癌6月余”于2018年4月4日入院。2017年9月5日結(jié)核免疫組化檢查符合肺腺癌，明確診斷為“肺惡性腫瘤”。患者既往給予五周期“培美曲塞+順鉑”化療，患者因自身原因未按時(shí)行第六周期化療，此次為行進(jìn)一步治療來(lái)院，門(mén)診以“肺惡性腫瘤”收住我院。既往有慢性乙型病毒性肝炎，白細(xì)胞減少癥，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。

2.治療經(jīng)過(guò)

此次患者入院后，腫瘤標(biāo)志物提示癌胚抗原較前明顯升高，考慮與患者化療周期延長(zhǎng)有關(guān)，完整肺CT提示腫瘤病灶增大，評(píng)效為PD，故予以二線治療，依據(jù)2017年NCCN肺癌指南及2015年中國(guó)診療規(guī)范，可繼續(xù)用“多西他賽”化療。給予多西他賽（75mg/m2）115mg d1靜點(diǎn)化療，每21天重復(fù)一次。化療第二天，給予唑來(lái)膦酸4mg靜滴抑制骨轉(zhuǎn)移治療，唑來(lái)膦酸注射結(jié)束后，后續(xù)轉(zhuǎn)放射科進(jìn)行放療。患者治療后，病情較平穩(wěn)。

3.討論

腫瘤骨轉(zhuǎn)移在臨床上會(huì)出現(xiàn)一些癥狀，通常有骨痛、錐體壓縮、骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫等，而其中以骨痛、骨折最為常見(jiàn)，給患者帶來(lái)巨大痛苦，使患者生活質(zhì)量急劇下降。骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)是緩解臨床癥狀、預(yù)防骨相關(guān)事件（SRE）、改善患者行為能力、提高生活質(zhì)量、影響或抑制腫瘤的生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存時(shí)間為肺癌患者帶來(lái)重要的臨床利益[4]。

3.1 骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)概念

惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移是常見(jiàn)疾病，且發(fā)生比例較高，具有一定的中位生存期。因此有效治療骨相關(guān)事件 (SREs)可為腫瘤患者帶來(lái)臨床收益。所以有必要采取有效的治療措施，減少令人痛苦、并影響患者生活質(zhì)量的骨相關(guān)事件。

3.2 唑來(lái)膦酸、放療作用于腫瘤可能的機(jī)制

雙膦酸鹽能吸附在礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，從而干擾破骨細(xì)胞附著，導(dǎo)致破骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，抑制破骨細(xì)胞的形成、并抑制破骨細(xì)胞的溶骨作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞調(diào)亡。放療是一種有效的治療惡性腫瘤細(xì)胞的方法，它可以直接導(dǎo)致DNA損傷[5]。

3.3 唑來(lái)膦酸聯(lián)合骨轉(zhuǎn)移治療腫瘤先后順序可能的機(jī)制

Koto等[6]采用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)評(píng)估了唑來(lái)膦酸與放療在纖維肉瘤細(xì)胞中的聯(lián)合作用。結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸孵育24h后進(jìn)行放療產(chǎn)生了更有效的抗腫瘤效果，且聯(lián)合使用的效果優(yōu)于單獨(dú)使用唑來(lái)膦酸或放療。原因是唑來(lái)膦酸通過(guò)抑制Akt（蛋白激酶B）的磷酸化、ERK1/2（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）的磷酸化和NF-κB的活化，使唑來(lái)膦酸孵育24h后進(jìn)行放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

但 Alcaraz等[7]通過(guò)研究表明唑來(lái)膦酸和放療對(duì)PNT2細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性效應(yīng)存在劑量和時(shí)間依賴的相關(guān)性（P＜0.001），且唑來(lái)膦酸的作用在放療后更強(qiáng)。唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療腫瘤先后順序的機(jī)制，還需在后續(xù)的研究中更深層次的進(jìn)行研究。

4.小結(jié)

通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)可知，唑來(lái)膦酸與放療聯(lián)合治療腫瘤的發(fā)生機(jī)制涉及到較多的環(huán)節(jié)和因素，要探討其在臨床抑制骨轉(zhuǎn)移使用先后順序還存在一定難度。目前在臨床實(shí)踐中，需要根據(jù)患者自身的身體情況、經(jīng)濟(jì)原因等多種因素考慮，要在抑制骨轉(zhuǎn)移的治療中獲得滿意的療效，還需要進(jìn)一步的臨床研究和治療探索。