腦出血以白質纖維束為保護靶點的微創治療

張峻槐 程 遠 徐忠燁

重慶醫科大學附屬第二醫院神經外科，重慶 400010

腦出血（intra-cerebral hemorrhage，ICH）是指原發性非外傷性腦實質內出血，在我國約占所有腦卒中的20%～30%，主要發病于中老年患者且與年齡呈一定的正相關性，具有起病急、病情重、高致殘率、高致死率的特點[1-8]，體死亡率約40%～50%，合并腦室出血死亡率高達50%～80%[9]， 是神經內外科最常見的難治性疾病之一，目前治療上主要包括內科保守治療和外科治療，但無論哪種治療，仍不能顯著改善其高致殘率、高致死率的特點，所以目前仍然沒有比較好的治療與預防方案[1，3，6，10-11]。隨著進入現代化醫學精準治療時代，腦出血微創外科治療理念也隨之改變，明確真正的現代化微創外科治療理念，規范其診療技術，有助于為臨床工作提供參考依據。

1 ICH病理生理學等機制概述

在我國最常見的ICH是高血壓性ICH（約70%～80%），此外病因還有抗凝或溶栓治療、血液病、腦血管源性疾病（血管畸形、淀粉樣病變）等[7，11]。腦動脈本具有中肌層細胞、外層結蹄組織少、外彈力層缺失的特點，加上在長期高血壓、動脈管壁本身變性而常合并細、小動脈硬化得情況下，致使腦細小動脈發生玻璃樣變、纖維素樣壞死、彈性減低，甚至形成顱內微小動脈瘤或夾層動脈瘤，在情緒激動或運動中，血壓劇烈波動時，增加了血管破裂出血風險[12]。絕大多數高血壓性ICH發生在基底節區（內囊、殼核），出血量大時也可突破腦室系統，形成腦室鑄型，其余腦實質出血如腦葉、腦干、小腦等約占30%。豆紋動脈、基底動脈腦橋支、大腦后動脈丘腦支、小腦上動脈、頂枕交界區和顳葉白質分支等，常為高血壓性ICH受累血管，而非高血壓性ICH多發生于皮質下[7]。

當ICH發生時，機械性和占位性作用直接導致局部神經元和膠質細胞受損[9，11，13]，局部正常腦組織受壓、血流量減少、缺血[14]，其受損和缺血程度取決于出血速度與量的大小，數小時后由于神經元和膠質細胞的受到的機械性牽張等直接損傷，促使谷氨酸的釋放，導致鈣離子內流，細胞內線粒體功能障礙，出現局部水鈉潴留、細胞毒性水腫、壞死，出現相應神經功能障礙。出血早期神經功能障礙加重，多與血腫不穩定而擴大密切相關，約25%～33%發生早期血腫擴大[9，15]；繼發性損傷也與最初血腫大小明顯相關，而血凝塊的形成是觸發繼發性腦損傷的要因，出血后 數小時到數天釋放出血凝酶、亞鐵離子、血紅素、轉鐵蛋白等[11]，并通過血液細胞毒性、氧化應激、代謝亢進、炎癥反應、興奮性中毒、擴散性抑制等復雜病理過程起作用，導致局部血腦屏障通透性增加[13]，血管源性水腫，持續時間約2～3周[9]。總之，血腫直接的占位性和機械性效應，紅細胞溶解的后續破壞降解釋放的炎性因子和凝血（凝血酶）級聯反應[11，13，16]，致使局部腦組織微循環和代謝障礙。凝血酶、鐵離子等紅細胞降解產物在此過程中有著重要作用。由此可見，及時外科干預治療對減少ICH后繼發性腦損傷有著重要作用[11，14，16-17]。

2 ICH微創外科治療

ICH的外科治療在國際上尚無統一的手術適應證及手術時機，不同治療方案，主張不一。有多中心隨機對照研究證實，ICH患者手術治療功能恢復好于保守治療[18]，而早期手術治療與初始保守治療相比，并沒有總體的益處[19]，但也有報道發病后12h清除血腫并不增加6個月的死亡率和致殘率[20]。包括8個ICH的外科試驗，涉及2186例患者的Meta分析發現，腦出血8h內手術治療可改善患者預后[21]，但有報道超早期（＜4h）去骨瓣減壓，增加再出血風險[22]。具有腦疝表現、影像學有明顯顱內壓升高表現，實際顱內壓＞25mm Hg，腦室出血大于側腦室50%，GCS＜8分，合并梗阻性腦積水征象，小腦出血超過10mL，四腦室受壓或閉塞，通常需積極手術。手術目的是清除顱內血腫、減少其占位效應，盡量減低ICH后繼發性腦損傷，盡快恢復腦血流與腦脊液循環，保護神經功能，挽救生命，改善預后，提高生活質量。隨著醫學技術進步，ICH微創理念也隨之改變，我們認為新型的微創外科治療理念應該是以最小的副損傷，達到最大可能減少神經功能缺失，而獲得最佳治療效果為目的的各種手術方式，如顯微外科、神經內鏡、立體定向、超聲輔助定位、微創穿刺、DTI神經導航等技術的應用。有相關研究報道，這些微創治療方式相比傳統的外科治療，可一定程度上改善患者預后[1，2，4-5，9，12]，且出血量較小（25 ～ 40cm3）和良好的臨床狀態（GCS≥9分）的腦出血患者選擇微創治療方式，可能獲益最大[9]。

2.1 顯微鏡下微創血腫清除術

傳統開顱血腫清除術具有血腫清除率低、醫源性損傷大、患者預后不佳的特點[5，11]，而目前的顯微鏡下微創血腫清除術，具有血腫清除率高、醫源性損傷相對小，預后良好的特點。在運用顯微鏡技術的基礎上，它分為傳統的大骨瓣（骨瓣＞5cm）、小骨窗（骨瓣3～5cm）、鎖孔或微骨孔（骨瓣小于3cm）等開顱術式，近年來也有經外側裂、縱裂等腦組織自然間隙入路，經島葉皮層或胼胝體入路或“啞區”入路，成為了顯微鏡下微創血腫清除術的理想術式。

2.1.1 大骨瓣開顱血腫清除術 適用于腦內出血量大、腦疝或腦疝前期等危重情況，它具有直視下清除深部血腫或腦室內積血、止血相對安全可靠徹底，實現內、外減壓的目的以挽救患者生命的優點，是較為常見和經典的手術方式； 但缺點為創傷相對較大、出血相對多、手術時間長，術后神經功能障礙恢復差，后續顱骨修補術等[5]。

2.1.2 小骨窗與鎖孔開顱血腫清除術 手術步驟基本相似，據術前頭部CT和（或）三維重建圖像，將血腫中心在骨表面的投影，作2～5cm大小的骨窗，剪開腦膜，選擇血管相對稀疏的血腫腔投影位置，穿刺確認血腫后經皮層（通常約2cm）或側裂入路進入血腫腔清除血腫，據情況放置引流管。該術式適用于淺表位置的血腫[5]，具有迅速減壓、創傷小、出血少、手術時間短、據病情調整骨窗大小、療效好、并發癥相對少等優點，但不適用于深部血腫的清除[5，14]，具有減壓不足的缺點，不是腦疝等危重病人首選治療方式。目前該術式備受各級醫院青睞。

2.2 微創穿刺血腫引流術

2.2.1 CT定位下微創硬或軟通道穿刺血腫引流術 CT定位下微創硬通道穿刺血腫引流術，患者術前常規做定位標記后，行頭部CT和（或）三維重建檢查，根據患者術前頭部標記，選擇據血腫腔直線距離最近且盡量避開功能區的體表投影點，常規消毒鋪巾局麻后，使用的YL-1型硬通道穿刺針，在電鉆驅動下一次性進入血腫腔，并將硬通道固定于顱骨。該技術對于深部中等或大量血腫形成患者可迅速減低血腫周圍腦組織的壓迫性損傷，具有局麻下進行、操作簡單、手術時間短、減壓迅速、不切割神經、不需縫合即可將長期留置穿刺針等優點。CT定位下微創軟通道穿刺血腫引流術，與硬通道相似的定位方法，但更加嚴格的測量穿刺深度及方向，選擇不同管徑的多側孔、圓鈍頭硅膠管，常規消毒鋪巾局部麻醉下，在體表最佳投影點處作一長約4cm的直切口，鉆頭鉆一骨孔，切開硬腦膜，盡量避開皮層血管，置入軟通道，緩慢抽吸部分血腫后，留置引流管于血腫腔，固定引流管并縫合皮膚，術后及時復查頭部CT，據情況通過引流管注入一定量的尿激酶液化引流殘余血腫，具有術前準備時間少，必要時床旁局部麻醉下進行，操作簡便、手術時間短、創傷小、花費少等優點[14，23]，該術式更適用于出血量相對較大、基礎疾病多不能耐受全身麻醉的老年患者，但不適用于出血超早期（＜4h）血腫不穩定者，目前該術式在國內各級醫院廣泛開展。無論哪一種穿刺都有一定盲目性，存在再出血和顱內感染風險，但硬通道穿刺再出血、顱內感染、氣顱、副損傷等并發癥發生率相對更大。Maged D. Fam等[24]對經過嚴格篩選后的123例ICH患者，就軟通道的放置準確性及血腫排空的有效性進行的臨床三期試驗的報道，并根據不同經驗的醫生及放置導管的路徑（前、后、腦葉路徑）分為不同亞組，結果顯示平均的血腫排空率約71%，后路徑放置導管有著顯著的不良放置率，血腫排空率與醫生經驗和路徑相關性不明顯，但遠期預后的改善情況還需最終試驗結果。有超過200例的臨床試驗研究表明，CT定位下微創軟通道穿刺血腫引流術加重組纖溶酶原激活物（rt-PA）或尿激酶溶解血凝塊是安全有效的[4，23]。Gang Yang等[5]對156例高血壓性腦出血患者不同治療方案的臨床療效進行了回顧性分析，隨機分為控制組和觀察組，分別予以傳統開顱血腫清除術和CT定位下微創軟通道穿刺血腫引流術加重組纖溶酶原激活物（rt-PA）溶解血凝塊，在神經功能受損評分、療效、生活質量評分等各方面觀察組明顯高于控制組。Daniel F Hanley等[10]進行了一項多中心的隨機對照臨床二期試驗發現，CT定位下微創軟通道穿刺顱內血腫引流術加阿替普酶溶解血凝塊是安全的，相比標準的藥物保守治療，6個月的功能康復可能有幫助，但發現無癥狀性出血的風險增加。血腫量與出血后4～10d血腫周圍水腫形成及預后密切相關，但有回顧性分析報道當前常用的置軟通道于血腫最大層面與血腫量的減少并沒有明顯相關性[17]。

2.2.2 立體定向血腫穿刺引流術 立體定向血腫穿刺技術是指患者在局部麻醉下安裝立體定向儀頭架后，傳入頭部CT薄層掃描圖像數據于計算機工作站，自動精確計算出血腫對應于立體定向儀頭架的坐標數據，確定出最佳的穿刺點及穿刺軌跡，安裝并利用導向器，精確的把引流管送至預定的靶點位置的精準靶向技術。術后同樣及時復查頭部CT，據情況通過引流管注入適量的尿激酶液化引流殘余血腫。1988 年首次利用該技術清除腦內血腫，結合尿激酶輔助液化并引流殘留血腫，取得了較好的療效。該方法具有創傷小、精確定位的優點，可結合碎化裝置、超聲手術吸引器以及高壓沖洗等方法來促進血腫的排空，可用于腦深部血腫治療。Kan Xu等[25]利用Leksell-G立體定向系統治療50例顱內血腫穿刺引流術和18例顱內功能區小病損切除術，精確定位血腫及病損部位，血腫清除率約70%～80%，術后1、6個月神經功能恢復明顯改善，且認為血腫量15～40mL利用立體定向血腫穿刺引流術，神經功能恢復最佳；他們在術中輔助使用電生理監測準確的切除全部病損，術后未見新發神經功能障礙。也有報道腦干出血的治療有效。目前該技術是一種有效的ICH的微創治療方法，但缺點是該技術要求高、手術過程繁雜、價格昂貴、普通醫院難以普及。目前也有介紹無框架式定向手術系統[26-27]，并結合影像導航技術、手術臺一起，以神經導航裝置為核心的影像導航技術，實時向術者反饋手術過程，并消除了手術死角及患者對安裝頭架的畏懼心理。神經導航技術與其他微創手術的技術結合即神經導航輔助微創穿刺治療腦出血[26]、神經導航輔助神經內鏡清除腦內血腫等較為常見，其具有微創、精確、直視、簡便和靈活性等特點，為高血壓性ICH治療提供了廣闊前景[14]。目前關于有框架與無框架立體定向技術的應用比較，仍看法不一。Malinova.V等[28]首次報道了一種自動控制功能的導航系統應用于ICH患者血腫穿刺引流，引流管位置的準確性大于無框架立體定向技術，可能成為將來精準治療的推進因素。

2.3 神經內鏡輔助下顱內血腫清除術

神經內鏡輔助下顱內血腫清除術是指在頭部CT、立體定向、超聲、3D-slicer軟件、AR、VR、手機APP軟件等定位技術幫助下，將神經內鏡操作裝置置入血腫腔，進行沖洗、抽吸并止血的新型安全、微創且簡單的血腫清除技術，具有創傷小、可視化且視野大、血腫清除率高、手術時間短、并發癥少且恢復快的優點[15，29]。從20世紀80年代開始首次應用內鏡技術于顱內血腫清除，到目前主要經過神經內鏡操作裝置[29]（鋼質鞘到透明鞘，單通道到雙通道透明鞘[30]，內視鏡與外視鏡，內鏡、沖洗、電凝結合一體，沖吸結合等）、輔助先進定位技術以及不同手術入路（根據不同部位血腫有顳部入路、額前入路、眉弓鎖孔前入路、外側裂入路等）的不斷改良，大大提高了內鏡技術的安全、有效、實用性。Jixin Zhang等[12]對130例高血壓性ICH患者隨機分為神經內鏡下血腫清除術組（研究組）和顯微鏡下小骨窗開顱血腫清除術組（控制組），內鏡組在手術時間、血腫清除率、失血量，術后30d血腫及周圍水腫、MRS、SSS卒中量表、生活質量等評分、炎性相關因子明顯優于控制組。Zhong Yao等[31]進行的一項納入18個研究包括1213例ICH患者內鏡治療有效性和可行性的系統性綜述和Meta分析報道，內鏡下清除血腫術相比傳統的開顱血腫清除術，在死亡率、療效、再出血、肺炎等方面明顯改善，相比立體定向抽吸術以上方面差異不明顯，內鏡治療血腫清除率明顯提高，而立體定向抽吸術手術時間更短。近年有報道神經導航下神經內鏡腦內血腫清除術取得明顯效果[13，32-36]，多中心不同研究報道[35，37-39]，利用該技術血腫清除率平均可達85%以上，但發現2例患者出現術后再出血[9，39]。David Fiorella等[40]、Lee A. Tan 等[16]報道了其在神經導航加內鏡輔助下使用Apollo系統（Brain Path System+Myriad Handpiece組成，前者主要是保護腦白質纖維束的擴張器-鞘系統裝置，后者是一種薄型側口銑刀帶抽吸作用的裝置）治療共9例合并腦室積血患者的經驗，該術式相比傳統的腦室外引流治療腦室出血，具有血腫清除率高且創傷小、程序相關并發癥少、改善總體死亡率的優勢。微創內鏡下清除顱內血腫簡單有效，但有限的空間可能會妨礙細致的止血，導致術后再出血，有報道內鏡下血腫清除后直接注入“FloSeal”止血是安全有效的[32，41]。也有報道內鏡下使用Apollo系統+SCUBA技術（一種基于立體定向引導、液體沖吸平衡技術填充血腫腔而達到滿意止血效果的策略），有效降低術后再出血發生率[38]。目前雖在具備條件的醫療單位，已基本廣泛開展，但仍存在需要不斷改進創新的地方，如手術視野二維到三維的轉變，增強術者的方向感；優化出血量大時止血效果；有效防止術后再出血策略等，以期在未來的神經外科領域發揮更大的作用。

2.4 彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging， DTI）在ICH以白質纖維束為主要保護靶點的微創治療中應用

磁共振彌散張量成像技術是利用人體內不同組織水分子的彌散各向異性，并施加彌散敏感梯度，來計算水分子彌散程度和方向的原理，通過不同參數計算可定量分析體內水分子的彌散運動，結合纖維示蹤、三維重建等技術，可直觀反映腦白質纖維束的形態與結構的成像技術。它是于20世紀90年代由Basser等提出，經過不斷技術改進與創新，目前主要應用于各種形式的腦損傷（腦卒中、腦外傷等）預后評估、顱內占位的術前術中評估，也有報道用于了解大腦的發育和老化情況、阿爾茲海默病、帕金森病等中樞系統神經退行性疾病、中樞脫髓鞘病變、癲癇、精神疾病等的診療。并且它是目前唯一一個能在活體上清晰的反應神經纖維束生理或病理狀態的成像技術，這對神經系統疾病的診療具有重要的價值。

DTI問世以來，大量研究已報道利用該成像技術來評估各種形式的腦損傷患者預后的有效性。隨著影像學技術的飛躍發展，神經影像導航技術的應用日趨廣泛，有學者提出傳統的手術清除血腫，雖死亡率得到改善，但致殘率改善始終不盡如人意，DTI不僅可作為評估腦損傷患者預后的工具，也可應用圖像融合技術于術前或術中手術入路的選擇，以白質纖維束為主要保護靶點[4]，輔助清除血腫，即神經導航輔助微創穿刺治療腦出血[26]、神經導航輔助神經內鏡清除腦內血腫[13，39]。朱強[42]采用立體定向機器人系統（國家863課題組研制第五代機器人系統（CAS-BH5））結合彌散張量纖維束成像顯示基底節區錐體束，進行術前評估、模擬手術、手術導航等，治療36例基底節區腦出血患者，結果術前DTI顯示基底節區皮質脊髓束受壓，但損傷不明顯的8例患者，術后完全恢復日常生活能力，術前DTI顯示皮質脊髓束輕度損傷的患者，有19例患者肢體不完全恢復或基本能夠獨立生活，余患者由于基底節區白質纖維束有不同程度受損，故術后遺留不同程度肢體癱瘓，但無一例因手術造成癱瘓加重。胡榮等[43]提出了“術前神經影像融合+術中導航+神經內鏡+白質纖維束旁入路”清除顱內血腫的理念，選擇與白質纖維束平行的入路，盡量減少醫源性的二次損傷，以提高患者預后，結果顯著減少了手術時間、術中出血量及平均住院周期。其充分體現了DTI神經導航下白質纖維束旁入路手術的獨到優勢，及現代的微創、安全手術理念。

3 結論與展望

ICH是一種破壞性大且療效差，國內外目前尚沒有有效治療方法的疾病。目前已有的研究發現，微創外科治療可能是一種相對有效的治療方式，而微創外科治療本身具有多種形式，顯微鏡下開顱血腫清除術是經典的手術方式，結合術前血腫位置及DTI白質纖維束圖像，選擇腦組織自然間隙、啞區的理想入路，盡量減少手術損傷；神經內鏡似乎顯示其可視化、血腫清除率高的獨特優勢，但仍存在需要不斷改進創新的地方，如手術視野向三維轉變，優化止血效果、術后再出血策略，統一神經內鏡技術的手術指針、手術器械以及入路的選擇；立體定向技術具有準確定位的優點，但術前準備時間長、手術繁雜，新型自動控制功能的導航系統[28]在精確定位的基礎上可能會彌補這一缺點，值得注意的是，聯合使用阿替普酶，無癥狀出血是一個重要的危險因素；DTI利用彌散各向異性可推斷正常組織的顯微結構特性以及顯微結構的病理改變，這可能是其他方法所不能替代的，利用DTI神經導航技術，以白質纖維束為保護靶點，可盡量減少白質纖維束的副損傷，符合現代化精準微創外科治療理念，相信在將來的神經外科具有更廣闊的應用前景。最佳的微創治療方式、手術指針、手術時機、功能恢復的長期隨訪結果等還需將來區域大數據分析環境下進一步研究證實。

綜上所述，對于ICH的治療，我們應該了解真正的現代微創治療理念含義，以盡量保護功能性腦組織，挽救神經功能，而獲得治療上的新突破，但同時內科藥物治療、血壓管理等也不容忽視，二者不可或缺，以期達到一個更高的水平。