復方右旋糖酐40注射液致遲發型全身瘙癢4例分析

邰新娟，馬洪鳳

（西安醫學院附屬寶雞醫院，寶雞721006）

復方右旋糖酐40注射液是臨床上常用的血容量擴充劑，具有提高血漿膠體滲透壓、防止紅細胞和血小板聚集、降低血液黏滯度、改善微循環和組織灌流量及抗血栓形成等作用，廣泛應用于各種休克、血栓性疾病和外科手術后等。隨著在臨床的廣泛應用，一些新的藥物不良反應(ADR)或一些ADR新的發生特點逐漸被展現出來。本文4例患者引發全身瘙癢均是在應用復方右旋糖酐40注射液結束后或長時間使用后出現的，在臨床上非常少見。本文就臨床藥師參與治療的復方右旋糖酐40注射液導致遲發型全身瘙癢進行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

例1：患者，女，32歲。主因停經77天、陰道間斷流血1月余、下腹疼痛1小時于2017年4月27日入院，臨床診斷為左側輸卵管妊娠流產，既往無藥物過敏史。入院立即行腹腔鏡下左側輸卵管切除術，術后給予復方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用阿莫西林克拉維酸鉀1.2g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次；奧硝唑氯化鈉注射液0.5g，靜脈滴注，每日1次。5月4日患者康復出院，5月10日患者訴全身瘙癢，針刺樣瘙癢，加重時奇癢難忍，癢無定處，此起彼伏，游走不定，查體未見皮疹，未見皮膚顏色改變，自行口服抗過敏藥物氯雷他定片10mg，每日1次，癥狀改善不明顯，后又口服中藥湯劑（具體不明），約1月余癥狀才緩慢消失。

例2：患者，女，29歲。主因發現子宮肌瘤5年，要求手術治療于2017年5月2日入院，臨床診斷為子宮肌瘤，既往無藥物過敏史。5月4日行經腹腔鏡子宮肌瘤剔除術，術后給予復方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用阿莫西林克拉維酸鉀1.2g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次；奧硝唑氯化鈉注射液0.5g，靜脈滴注，每日1次；注射用泮托拉唑鈉40mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日1次。5月9日患者康復出院，5月17日患者訴全身持續性瘙癢，癢至骨髓，位置不定，上半身及腋下尤甚，未見皮疹及皮膚顏色改變，未做處理，約1個月后癥狀逐漸緩解。

例3：患者，女，51歲。主因體檢時發現宮頸病變半年于2017年5月9日入院，臨床診斷為宮頸上皮內瘤變1級，既往無藥物過敏史。5月11日行宮頸截切術，術后給予復方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用阿莫西林克拉維酸鉀1.2g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次。5月16日患者康復出院，5月23日患者訴全身瘙癢，針刺樣瘙癢，全身游走，無固定位置，時輕時重，無皮疹，無皮膚變色，患者自行購買口服氯雷他定片，效果不佳，約1個月后患者癥狀減輕。

例4：患者，男，56歲。主因左胸部刀刺傷出血，疼痛1小時于2017年3月17日入院，臨床診斷為胸部開放性外傷、左肺下葉裂傷、左側血氣胸，既往無藥物過敏史。3月18日行左肺刀刺傷修補以及左側胸腔閉式引流術，術后給予復方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用七葉皂苷鈉20mg+5%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；硫酸依替米星注射液150mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次。4月5日患者輸完復方右旋糖酐40注射液后突感全身瘙癢，查體未發現皮膚顏色異常及皮疹，給予氯雷他定片10mg口服，每日1次，同時靜脈滴注葡萄糖酸鈣注射液、維生素C注射液，直至4月10日患者癥狀緩解。

2 討論

2.1 關聯性評價

本組患者中3例均在用藥結束后6～10日發生全身瘙癢的癥狀，1例是在用藥第15日發生全身瘙癢的癥狀；4例都是在首次用藥13～22日后出現上述癥狀的。4例患者集中在同一時間段，相同藥物的廠家和批號一致，發生的癥狀也一致；4例患者合并用藥較多，但都使用同一種藥物復方右旋糖酐40注射液。查閱相關文獻，2000年朱玉祥[1]等發表20例右旋糖酐10注射液致頑固性全身瘙癢無皮疹的報道；2007年李惠萍[2]等報道低分子右旋糖酐致皮膚瘙癢15例。考慮復方右旋糖酐40注射液與遲發型全身瘙癢的關聯程度較高，用藥及ADR的發生時間順序合理，且不良反應經過抗過敏處理后也逐漸緩解，但不能排除合并用藥的作用，所以根據ADR關聯性評價標準[3]進行全面評價，評價結果為可能。

2.2 發生機制

復方右旋糖酐40注射液為復方制劑，其主要組分為每1ml含右旋糖酐40 100mg、氯化鈣0.2mg、氯化鉀0.3mg、氯化鈉6.0mg、乳酸鈉3.1mg。主要成分為右旋糖酐40，分子量為40 000。右旋糖酐是其系蔗糖經腸膜狀明串珠菌-1226(Leuconostoc mesenteroides)發酵合成的一種高分子葡萄糖聚合物。由于聚合的葡萄糖分子數目不同，而產生不同分子量的產品。低分子右旋糖酐制劑中常含有少量大分子右旋糖酐。旋糖酐導致過敏反應的發生與分子量有關，分子量越高，過敏反應的發生率越高[4]。遲發型過敏反應是一種由免疫復合物介導的Ⅲ型變態反應[5]，患者表現為全身皮膚奇癢，呈游走性，無皮疹屬于此型；這類皮膚瘙癢反應的遷延性長，1～2個月后才逐漸消失[6]。右旋糖苷40為一大分子化合物，易和一些藥物結合成絡合物或復合物，后者常有不同于原物的活性，從而影響藥效或發生其他的藥理學配伍變化，因此應盡量避免聯合用藥[7]。同時我們觀察到不同批號的復方右旋糖酐40發生遲發型全身瘙癢的概率不同，低分子右旋糖酐制劑中常含有少量大分子右旋糖酐，可能各批次產品的分子量均勻程度不同，輸注含有過量分子量＞50 000的右旋糖酐經數天后，體內滯留大量無法排出又無法分解的大分子右旋糖酐，可能會沉積在外周毛細血管尾端，發生過敏反應，致使局部微循環受損，引起瘙癢[8]。蓄積的程度與連續用藥的劑量及時間成正比關系。用藥時間越長，皮膚瘙癢的持續時間越長，一般在連續用藥7天后(即用藥在200g以上)開始出現皮膚瘙癢[9]。該4例患者的全身瘙癢都是在長時間用藥后發生的，且持續時間較長，使用藥物為同一批次，符合上述分析；同時4例不良反應中都存在合并用藥的情況，并且多合并如青霉素類抗生素與中成藥注射液等常見的易致敏藥物，加大不良反應發生的可能性。

2.3 預防與治療

對于復方右旋糖酐40注射液，大多報道的是其引發的速發型過敏反應及過敏性休克，但臨床工作中也應警惕遲發型過敏反應，可能觀察這類反應存在時間周期長、反應大多輕而隱匿、特異性不強、用藥復雜難以判斷等困難，所以臨床實際中幾乎不能預防其發生，我們能做的就是用藥前仔細詢問過敏史，嚴格掌握適應證，減少合并用藥，縮短用藥療程，用藥結束后仍要定時詢訪患者，不可大意。一旦發生癥狀，立即停藥，積極治療，選用1～2種抗組胺藥、維生素C、葡萄糖酸鈣等治療；對于皮疹較多、瘙癢嚴重或伴低熱者加用糖皮質激素，爭取盡快緩解患者的癥狀。