諾卡菌感染確診病例的藥學思考

肖立衛

（永州市第三人民醫院，永州425000）

諾卡菌感染常常誤診、漏診，進而導致治療延遲，盡管經過治療，患者的死亡率仍達到33%[1]。諾卡菌為條件致病菌，已知諾卡菌共50多種，我國以星形諾卡菌為主。諾卡菌感染臨床并不常見，筆者就某院2018年確診的4例星形諾卡菌感染病例進行藥師視角下的用藥診治探討。

1 臨床資料

1.1 病例1

男，38歲，體重61kg，因“急性T淋巴細胞白血病外院化療后1月余，咳嗽、咳痰4天”于8月27日入院?；颊?個多月前化療后，偶有輕微咳嗽、咳痰，未進行診治，8月23日無明顯誘因咳嗽、咳痰加重，伴發熱，熱峰39.5℃，于外院門診就診，給予哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h、阿米卡星0.4g q12h抗感染治療后仍有發熱?；颊?個多月前化療方案中包括潑尼松60mg（d1～14）、30mg（d15～28），即本次入院前具有規律服用潑尼松激素史。本次入院查體：體溫(T)36.6℃，心率(P)81次/min，呼吸頻率(R)20次/min，血壓(BP)98/85mmHg。神志清楚，全身淺表淋巴結未觸及腫大，左下肺叩診濁音，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。白細胞計數3.56×109/L，血紅蛋白96g/L，血小板計數348×109/L，中性粒細胞計數2.16×109/L，T(CD3+)5%（正常參考值為50%～84%），白蛋白32.3g/L，肌酐94.3μmol/L，尿素8.84mmol/L，尿酸203.4μmol/L，凝血功能、大小便常規未見明顯異常。胸部CT示左肺下葉見磨玻璃狀影，肋膈角變鈍，考慮感染、雙側胸腔積液。胸腔積液常規生化：眼觀黃色混濁，李凡他試驗1+，乳酸脫氫酶203.7U/L。胸腔積液培養及鑒定：諾卡菌屬，星形諾卡菌。未培養出真菌。診斷：①肺部感染(諾卡菌感染)；②急性T淋巴細胞白血?。〒衿谠俅位煟？垢腥局委煹暮喡越涍^：確診諾卡菌感染后，召藥師會診，藥師在頭孢哌酮舒巴坦2g q8h覆蓋CAP可能致病菌的基礎上加用復方磺胺甲噁唑片400mg∶80mg(SMZ∶TMP)/片，按TMP計算每次5mg/kg tid口服治療，共住院18天后好轉出院，出院后繼續口服復方磺胺甲噁唑片400mg∶80mg（3片tid）至足療程，定期門診復診。

1.2 病例2

女，10歲，體重37kg，以“1月余前開始頭痛，近3日加劇”收治住院?；颊?個多月前因玩耍致腦出血于外院全麻下行顱內血腫清除術+硬腦膜擴大修補術+去骨瓣減壓術，術后恢復可，傷口愈合可。入院前2周有家長給予煎服不明中藥煎劑史。入院神志清、精神可，體溫36.5℃，脈搏91次/min，呼吸19次/min，血壓98/58mmHg，血常規未見明顯異常，白蛋白34.4g/L，肌酐171.9μmol/L，尿素18.84mmol/L，尿酸138.9μmol/L，行DSA、CT檢查示左側顳葉占位性病變、囊壁光滑，考慮腦膿腫。予穿刺抽吸術，手術過程順利，予頭孢曲松2g qd預防感染，術后NEUT%88.9%，CRP 11.6mg/L，PCT 1.1ng/ml，持續發熱，最高體溫38.2℃。膿液培養回報星形諾卡菌，藥師會診加用復方磺胺甲噁唑2片q12h治療，治療94小時后藥師追蹤冶療反應，當日最高體溫37.6℃，未更換方案，再經9日治療，患者無明顯的癥狀、體征，肌酐72.4μmol/L，尿素3.84mmol/L，腎功能無明顯異常，囑帶藥復方磺胺甲噁唑片（1片qd）出院治療至足療程。

1.3 病例3

男，70歲，53kg，因“發熱、咳嗽、氣促1周”于8月18日入院。既往：5年前確診喉癌，喉癌手術史及放療史。入院體溫37.6℃，脈搏142次/min，呼吸40次/min，血壓136/96mmHg，SPO282%(有創呼吸機輔助通氣下)，營養差，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。pH 7.40，Lac 3.1mmol/L，白細胞計數21.96×109/L，中性粒細胞比值96.40%，淋巴細胞比值1.50%，總蛋白46.6g/L，白蛋白25.3g/L，肌酐116μmol/L，尿素12.83mmol/L，PCT(降鈣素原)10ng/ml，血沉38mm/h，C反應蛋白157.00mg/L，淋巴細胞亞群T淋巴細胞百分比(%)12%（正常參考值為20%～40%）、CD4+/CD8+淋巴細胞比值 0.95（正常參考值為1.7～2.2）。主要診斷：重癥肺炎、膿毒癥。抗感染治療過程：8月18日初始予以美羅培南1g q8h，至8月24日患者神志不清，體溫38.2℃，實驗室回報中性粒細胞比值89.70%、PCT(降鈣素原)7.1ng/ml、C反應蛋白231.2mg/L，遂召喚藥師會診。期間2次痰培養回報銅綠假單胞菌（敏感藥物：美羅培南、多黏菌素B、頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等），2次血培養回報陰性。藥師建議改用美羅培南1g q6h聯合阿米卡星0.4g q12h，改用后患者仍每日發熱（體溫波動在38.3～38.9℃），至8月30日患者神志稍好轉；查白細胞計數14.37×109/L，血紅蛋白112g/L，血小板計數96×109/L，中性粒細胞比值96.10%；血沉36mm/h，C反應蛋白 160.00mg/L，PCT(降鈣素原)6.3ng/ml。藥師再次會診，綜合評估感染仍未得到有效控制，建議加用復方磺胺甲噁唑片（4片q8h）?；颊呒覍僦斡鷽Q心強烈，積極支持明確病原體，建議血標本外送高通量基因檢測微生物，以證實患者的感染可能為混合有其他不常見致病菌感染的推測。建議按30～35kcal/（kg·d）、蛋白質1.6g/（kg·d）補充熱量，予腸內營養混懸液(SP)500ml tid加強腸內營養支持、乳清蛋白粉7g(1勺)每日4～5次、白蛋白10.00g ivgtt qd。9月4日高通量基因檢測回報星形諾卡菌（拷貝數為703），患者雙手前臂出現少許散在的米粒大小紅斑，考慮磺胺的不良反應，繼續原給藥方案。至9月11日患者體溫正常，神志清楚，已逐漸脫離呼吸機，皮疹消失，轉入普通病房繼續治療1周后出院，囑繼續服藥治療至足療程。

1.4 病例4

男，19歲，因“氣促10余天，發熱5天”于9月4日入院?；颊?017年5月外院確診腎病綜合征，規律使用甲潑尼龍44mg qd治療。2018年9月4日入院情況：體溫39.4℃，脈搏118次/min，呼吸29次/min，血壓115/66mmHg；白蛋白24.1g/L，WBC 11.87，N 10.56，N% 88.9%，ESR 25mm/h，PCT 3.25ng/ml，CRP-1 34.4mg/L，免疫球蛋白IgG 4.37g/L、IgM 0.4g/L，pH 7.49，PaO249mmHg，滿月臉，即時血糖10.5mmol/L，雙肺可聞及中量濕啰音，床旁胸片示雙肺彌漫滲出灶、右肺下葉團片狀濃密陰影，考慮感染。即給予氣管插管有創呼吸機，P-CMV模式通氣，控制壓力16cmH2O，PEEP 5cmH2O，血氧飽和度波動在70%～80%，14小時入量1617ml、出量1415ml。診斷：社區獲得性肺炎、腎病綜合征?？垢腥局委煹暮喡越涍^：入院給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g ivgtt q8h聯用莫西沙星400mg靜脈滴注qd抗感染、人血白蛋白20g ivgtt qd，72小時后評估患者仍高熱、氣促，感染未緩解，改激素為40mg甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，6日后T(CD8+)回報43%（正常參考值為20%～30%），肺泡灌洗液（BALF）高通量基因檢測回報星形諾卡菌（序列數為391）、肺炎克雷伯菌（序列數為945）。藥師被邀會診，予以停用莫西沙星，予以加用磺胺甲噁唑4片q8h治療，持續生命指征支持，以此方案治療6日后患者發熱得以控制，炎癥指標也較前明顯下降，白細胞計數10.44×109/L，PCT 0.95ng/ml，CRP 21.7mg/L，床旁胸片示雙肺彌漫滲出灶較前稍吸收、右肺下葉團片狀濃密陰影較前稍縮小、左側胸腔積液大致同前，SPO297%（鼻導管吸氧，3L/min）。病情好轉轉入普通病房繼續治療，共住院20天后，囑帶藥復方磺胺甲噁唑片每天2片，每天1次至足療程。

2 結果

見表1。

表1 4例星形諾卡菌感染病例的臨床特征

3 討論

《熱病》等文獻中[2]，皆推薦星形諾卡菌感染首選復方磺胺甲噁唑（Co-SMZ）治療，星形諾卡菌感染的次選方案為米諾環素，備選為阿米卡星與亞胺培南或頭孢曲松、頭孢呋辛聯用。Co-SMZ是目前治療諾卡菌病的一線藥物[3]，本文的4例星形諾卡菌感染病例都是采用Co-SMZ方案，取得可靠的效果，但深入病例細節，有幾個問題值得討論。

3.1 藥師被邀會診原因

本研究中的病例1、2和4是在諾卡菌已經檢出、診斷比較明確的情況下藥師被邀會診，會診的目的是“指導抗生素的使用”。諾卡菌臨床不常見，當前醫務工作者皆能夠快速便捷地搜索到指南共識等專業文獻，不至于需要臨床經驗還相對不豐富的藥師提供Co-SMZ方案，但是沒有證據表明某院通過行政措施盲目提高藥師會診量、獲取患者的會診費。會診量不是衡量藥師價值或一個醫院臨床藥學發展水平的評價指標或試金石，異常的會診和會診量[4]有時恰恰提示醫院藥師日常沒有工作在病區和床旁，沒有將藥物治療問題解決在需要會診、開具醫囑之前[5]。因此，申請“指導抗生素的使用”的背后，是臨床需要藥師體現何種核心價值。一般認為，臨床藥師是幫助醫生查找循證醫學證據、用藥證據、佐證觀點的人，是醫生獲得不同視角、信息的專業渠道之一，同時也為醫生分擔部分用藥風險，基于證據幫助指出治療方案中所擔心的地方或者可以進一步優化的地方，以及在減少和處理藥物不良反應中發揮作用[6]。病例3，臨床藥師在高通量基因檢測未回報結果前，根據個人臨床經驗，基于低蛋白血癥患者的微生物流行病學、病史和用藥史、治療反應等，推測患者的感染可能混合有非常見致病菌，并作出使用Co-SMZ進行診斷性治療的建議[7]，后基因測序回報結果與推測的可能致病菌一致，表明臨床藥師在診斷上有所深入，積極發揮一定的作用，更能改善患者的治療效果，收獲職業滿足感。

3.2 免疫抑制劑和抗生素并行使用問題

免疫力低下、服用免疫抑制劑、機體處于免疫抑制狀態是星形諾卡菌的易感高危因素，表1中的白蛋白水平、淋巴細胞亞群計數等相應證實了既往文獻研究。病例1是需要在較長一段時間內繼續應用免疫抑制劑（含激素）的患者。糖皮質激素能特異性地誘導淋巴細胞周期停滯和凋亡，是治療急性淋巴細胞白血病(ALL)不可缺少的藥物[8]，病例4類似需要激素治療；病例3在抗生素治療過程出現炎癥高反應，根據重癥CAP患者使用糖皮質激素的基本原理，因此如果加以激素與抗生素并行使用也是恰當的。細菌高負荷患者在初始抗生素后可能通過內毒素或者其他調節因素導致高濃度的細胞因子釋放致使炎癥高反應，有文獻認為皮質類固醇在重癥CAP中是有用的，能夠幫助減少治療失敗和潛在的死亡，但是對于重癥CAP患者，使用皮質類固醇的兩個重要的前提是有全身炎癥高反應、排除流感肺炎[9]。

3.3 Co-SMZ的藥學監測

本研究的4個案例在監測尿常規生化、肝腎功能的背景下視情給予口服碳酸氫鈉片，出院皆囑碳酸氫鈉片1g qd（除病例2酌情予0.5 qd外）并多飲水，以防止SMZ易引起結晶尿、腎損害等不良反應。根據PK/PD原理[10]，諾卡菌感染應采用足量、足療程治療原則。病例2高度懷疑因服用中草藥煎劑致使腎功能損害，肌酐清除率計算得29.8ml/min，故調整給予2片/次，q12h治療，給予密切監測監護腎功能，治療結局良好，未發生不良反應。病例3懷疑Co-SMZ致輕微皮疹，繼續使用治療，結局良好。有數據證明，減少 Co-SMZ的劑量可以減輕不良反應的嚴重程度，但Co-SMZ發生過敏反應后繼續使用治療在大多數發生輕微過敏反應的患者中是安全有效的[11]。

3.4 以最積極的、精準的方式進行綜合診療

明確病原體、精準的藥物方案、營養支持、外科手段（含引流切開）等構成完整的抗感染治療策略。給予早期腸內營養支持，研究顯示營養組患者的CRP、TNF-α、PCT、IL-6水平均低于對照組患者，且優于普通飲食，其機制可能是通過配方科學的腸內營養支持使患者腸黏膜屏障完整、機體免疫力有所上升[12]。病例3營養差，給予規范的營養支持十分必要?？垢腥緦？频乃帋煈敱M量為臨床提供抗感染治療的綜合策略，并且圍繞“尋找病原體、追蹤和監測機體與疾病對藥物的應答”等幾個方面，根據情況認真建議臨床積極開具相應的檢查、相應的醫囑，甚至給予患者最先進的檢查項目如高通量基因測序，比如病例3、4。在合理用藥（耗材）、醫?！翱傤~預付、DRGs與單病種付費、結余留用、公平超支分擔”政策的背景下，成本控制成為各院共識，如何既保證醫療質量又避免濫用、過度使用藥物。病例3中，多次痰培養結果提示“銅綠假單胞菌”，對頭孢他啶也敏感（MIC≤2mg/L），根據藥敏試驗結果、銅綠假單胞菌MexXY外排泵表達調控等機制[13]，藥師可以將“美羅培南聯合阿米卡星”的會診意見與方案更精準地調整為“頭孢他啶聯合阿米卡星”嘗試抗銅綠假單胞菌，但“醫療具有不確定性風險”的慣性思維限制了藥師在用藥方案上的決策和建議，值得反思。

3.5 停藥時機

對于諾卡菌感染確診病例，國內認為免疫功能低下或存在中樞神經系統或播散性感染的患者的療程應酌情延長至6～12個月[14]，國外研究指出持續治療時間為（269±171）天[15]。停藥時機沒有更為明確的生物標志物或判斷指標。恰當準確的藥物療程是擺在藥師面前的一大可供深入研究的課題。臨床藥師是“解決藥物相關臨床問題”的最佳科研力量之一。

4 體會

藥師的臨床工作是一個精準獻策的需要“過細”的工作，追求精準、不能馬虎。藥師應該時常閱讀文獻和總結臨床經驗，避免偏倚，反思治療并從中受益[16]，在確立藥物治療方案后應當重視藥物治療的監測和評估計劃，藥師只有在治療方案的回顧中積累，在積累中訓練，將一個一個患者的規范的個體化用藥放在一個更加突出的位置上思考，解決一個一個小問題，逐漸形成豐富與獨特的臨床經驗，才能最終實現提供有品質的藥學服務的目標。