去甲基化酶在腫瘤中的致病機理獲得揭示

腫瘤學研究領域的國際權威雜志《癌癥研究》在線發表了武漢大學李楓教授團隊和中國科學院北京基因組所呂雪梅研究員最新合作研究成果。該研究以“KDM4B通過激活LINE-1促進DNA損傷”為題，解析了組蛋白去甲基化酶（KDM4B）在腫瘤中所扮演的新角色，從全新角度揭示了KDM4B在腫瘤細胞中高表達的致病分子機理，并為腫瘤的預防和靶向治療提供了線索。

近年來，組蛋白去甲基化酶在腫瘤的發生發展中所扮演的角色越來越受到重視，去甲基化酶能夠催化組蛋白H3第9位的賴氨酸三甲基化修飾（H3K9me3）的去甲基化反應，在乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表達。

據悉，高等生物基因組中存在一類可以“跳躍”的重復序列，在漫長的歷史演變中擴增或者改變位置，對于基因組的進化起到了重要的作用，這種序列稱為轉座子。其中有一類RNA 轉座子，又稱為逆轉錄轉座子， 是以 RNA 為媒介進行轉座的，其復制方式通常被形容為“復制-粘貼”模式，即首先通過轉錄合成 RNA中間體，再以該 RNA 為模板逆轉錄合成 DNA 整合入基因組其他位置。

近年的研究表明，逆轉錄轉座子在腫瘤組織中拷貝數增加，而且更活躍，但是其調控機制和生物學功能尚未很清楚。

組蛋白去甲基化酶KDM4B是一個逆轉錄轉座子LINE-1的轉錄調控因子，并驅動進化上年輕的LINE-1在基因組中的跳躍，引起 DNA損傷以及基因組的不穩定，從而可能促進了腫瘤的發生發展。該研究首次揭示了組蛋白去甲基化酶對逆轉錄轉座子的調控，并與基因組不穩定聯系起來，從全新的角度解釋了KDM4B在腫瘤細胞中高表達的致病分子機理。

李楓課題組系統性的分析了在H3K9me3全基因組元件中的分布，結果顯示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B調控的H3K9me3主要分布在進化上年輕的活躍LINE-1上。進一步研究發現，過表達KDM4B通過對H3K9me3的去甲基化會導致LINE-1拷貝數、轉座活性和DNA損傷程度增加。有趣的是，KDM4B抑制劑的使用抑制了LINE-1介導的DNA損傷。