林奇綜合征相關的子宮內膜癌1例報道

王 芳,于倩倩,李 丹,劉宗諭,范麗梅*

(1.吉林大學第二醫院 婦產科，吉林 長春130041; 2.吉林大學白求恩醫學部臨床醫學院)

Lynch綜合征(LS)是一種常染色體顯性遺傳性癌癥易感性疾病，DNA的錯配修復基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2可以糾正 DNA復制過程中產生的錯配，以保持基因組的穩定性。MMR 功能異常或缺失導致表型突變和微衛星不穩定性 (MSI)，從而促進癌癥的發生[1]。

1 病歷資料

患者女，53歲，絕經7年陰道不規則流血4個月，2017年4月底于我院門診行婦科超聲：子宮前位，3.99 cm×3.5 cm×3.4 cm,宮腔線清，內膜厚0.9 cm,回聲偏低、不均，宮壁回聲不均勻，肌層見少量點狀強回聲，雙卵巢未顯示，雙附件區未見明顯包塊。宮頸薄層液基細胞檢查：內見有少量增生上皮，形態不能除外腺上皮來源；宮腔鏡下子宮內膜診刮病理回報：(子宮)中-低分化子宮內膜樣腺癌；腫瘤相關抗原CA199:48.63 U/ml。5月初入院后手術治療，術中快速病理回報：子宮內膜中分化子宮內膜樣癌，浸潤肌層淺壁，遂行筋膜外全子宮及雙側附件切除術，術后病理回報：子宮內膜中至低分化子宮內膜樣癌，浸潤肌壁淺層，脈管內見有癌栓，雙側附件未見癌，慢性宮頸炎；免疫組化：ER(2+)、PR(1+)、Ki67(陽性率15%)、P16(+)、CD(31+)、MLH1(陽性率65%)、MSH2(-)、MSH6(-)、PMS2(陽性率80%)、BRAFV600E突變特異性抗體(VE1)(-)。術后給予紫杉醇300 mg+洛鉑50 mg化療及放射治療。無痛腸鏡：回盲部見一大小約0.7 cm×0.6 cm的廣基息肉，切除后病理回報：(回盲部)管狀腺瘤。該患者2014年因間斷性上腹痛伴惡心嘔吐1年就診于我院，診斷為胃癌，行胃癌根治術，術后病理回報：胃粘液腺癌，浸潤肌層，小彎側、大彎側、腫物周圍淋巴結均未見癌轉移；免疫組化：CD34(-)、Ki67(陽性率40%)、EGFR(-)、P53(陽性率30%)、VEGF(-)、CDX2(+)、HER-2(-)，術后口服替吉奧單藥化療、中藥抗腫瘤。

2 討論

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，易同時或異時發生結直腸癌、胃癌、膽管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸尿管癌、小腸癌等中的一種或多種，其中以結直腸癌、子宮內膜癌最為常見[2,3]，其發病機制是錯配修復基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的種系突變和微衛星不穩定。微衛星是分布于人類基因組的短重復序列，當錯配修復基因功能異常時，重復基因片段可能發生突變，產生“微衛星不穩定現象”，導致癌基因的激活或抑癌基因的失活，從而誘發癌變，據報道有75%-85%的林奇綜合征相關的子宮內膜癌患者出現高度的微衛星不穩定現象[4]。有文獻報道，約40%-60%的女性LS患者以子宮內膜癌為首發癥狀，子宮內膜癌作為Lynch Ⅱ型綜合征最常見的腸道外表現，發病率大于或等于結直腸癌，可視為林奇綜合征的“前哨”腫瘤[5，6]。因此，Lynch綜合征相關性子宮內膜癌日漸受到關注。林奇綜合征相關性子宮內膜癌(LS-EC)患者中MMR基因的突變率分別為： MLH1 24%-40%，MSH2 50%-66%，MSH6 10%-13%，PMS2 < 5%，MSH1 或 MLH2 突變者患子宮內膜癌的幾率是 40%-50%，與罹患結直腸癌風險相似[7]。該患者符合美國國家癌癥研究院2004 年修訂的LS改良貝斯特標準，故建議患者及其家族進行相關疾病的遺傳咨詢及治療。事實上，不論是LS的阿姆斯特丹標準還是改良貝斯特標準均會漏診部分LS-EC患者，目前初步篩查LS的方法有MSI檢測、BRAF基因突變檢測、免疫組織化學法；公認的最準確可靠的診斷方法為MMR基因檢測，但MMR基因檢測昂貴，用免疫組化的方法檢測腫瘤組織中 MMR 蛋白的缺失是一種簡單有效的篩查手段，可作為MSI分析的替代；對于LS-EC高危人群，CA125、HE4也有助于早期發現子宮內膜癌。女性林奇綜合征患者的子宮內膜癌終身累積風險為60%[8]，進行子宮內膜癌篩查至關重要，應從30-35歲開始每年行婦科檢查、經陰道超聲、子宮內膜活檢，無生育要求者可行預防性全子宮及雙側附件切除術。目前，國內對于林奇綜合征相關性子宮內膜癌研究較少，LS-EC的發生發展機制及如何進行化學性預防有待進一步研究，從而提高對林奇綜合征相關性子宮內膜癌的早期篩查、預防及規范診治水平。