圍術期非靜脈途徑應用右美托咪定的研究進展

葉 茂，李星寰，姜春玲

(四川大學華西醫院 麻醉科，四川 成都610041)

右美托咪定(Dexmedetomidine)通過作用于a2-腎上腺素受體，發揮鎮靜、鎮痛以及一定的抗焦慮與抑制交感活性的作用。近年來，隨著右美托咪定在神經保護、術后鎮痛以及降低圍術期認知障礙等方面認識的不斷深入[1]，越來越多的證據支持非靜脈途徑使用右美托咪定同樣安全、有效，包括其用于椎管內麻醉、外周神經阻滯麻醉、滴鼻鎮靜等，本文就右美托咪定在非靜脈途徑應用的研究成果予以綜述，以期為相關研究以及該藥在圍術期非靜脈途徑應用提供參考。

1 右美托咪定在區域阻滯麻醉中的應用

區域麻醉，包括椎管內麻醉和周圍神經阻滯麻醉，通過將麻醉藥物注射到中樞或外周神經周圍以暫時阻斷神經動作電位傳導，為術中、術后提供有效鎮痛。雖然超聲技術的快速發展使神經阻滯更加安全有效，但仍無法解決單純使用局麻藥時鎮痛時間受限的問題；若通過置管追加藥物延長阻滯時間，一方面會增加感染及出血風險，同時導管移位的高發常常使得連續阻滯失敗。因此，近年來不斷有研究者嘗試在區域麻醉中加入右美托咪定作為局麻藥佐劑，發現其不僅可以加強神經阻滯的效果并可延長單次局部麻醉后的鎮痛時間，顯著增加患者圍術期的滿意度[2]。

1.1 右美托咪定在椎管內麻醉中的應用

右美托咪定作為椎管內麻醉佐劑的有效性已在多項臨床研究中得到證實。Rahimzadeh P等的研究發現，使用布比卡因進行腰麻時加入5 μg右美托咪定與加入芬太尼25 μg相比，右美托咪定組患者感覺阻滯起效時間明顯縮短，同時術后6小時疼痛評分明顯低于芬太尼組[3]。Zhao Y等進行的硬膜外阻滯研究發現，硬膜外使用羅哌卡因行分娩鎮痛時若加入0.5 μg/ kg右美托咪定，可明顯降低產婦疼痛感，同時可減少循環不穩定、惡心、嘔吐等并發癥的發生[4]。Xiang Q等則通過選取60名12-72個月接受單側腹股溝疝修補術的患兒，研究布比卡因復合1μg/ kg右美托咪定行骶管阻滯的效果。結果表明，右美托咪定組患兒疝囊牽引反應低于對照組，同時患兒術后對阿片類藥物的需求明顯減少[5]。此外，麻醉醫生行椎管內麻醉時，寒戰是常見的副作用之一，術后寒戰會引起患者明顯不適，嚴重時可能導致循環劇烈波動、惡性心律失常等。Miao S等的薈萃分析發現，椎管內麻醉加入右美托咪定可以預防剖宮產術后寒顫的發生[6]。

1.2 右美托咪定在周圍神經阻滯中的應用

近年來，局麻藥復合右美托咪定行外周神經阻滯在臨床上的應用日趨廣泛，多項研究證實了其在外周神經阻滯中的有效性。Andersen JH等通過對21名健康志愿者行雙側隱神經阻滯，發現0.5%羅哌卡因加入100 μg右美托咪定與單用羅哌卡因相比，加入右美托咪定側腿部溫度感覺阻滯的平均持續時間延長約2小時，提示右美托咪定可顯著延長隱神經阻滯的持續時間[7]。而對于臂叢神經阻滯，有多項研究證實復合右美托咪定能顯著縮短麻醉藥物起效時間，并延長感覺及運動神經阻滯時間、增強鎮痛作用，但同時可能引起低血壓和心動過緩[8-11]。這些研究還發現，右美托咪定用于臂叢神經阻滯時的最佳劑量為50-60 μg，該劑量對血流動力學的干擾最小[8-11]。此外，Ouchi K等針對18名健康志愿者行下牙槽神經阻滯的研究顯示，右美托咪定增強利多卡因在人體內的局部麻醉作用呈劑量依賴性，4.5 μg的右美托咪定可產生與1：80 000 腎上腺素相似的延長阻滯時間的效果[12]。而Keplinger M等的研究證實，在超聲引導下尺神經阻滯中，100 μg右美托咪定可作為最大添加劑量以獲得滿意的阻滯效果[13,14]。Abdulatif M等的研究則發現，加入50 μg和75 μg右美托咪定使股神經阻滯作用時間明顯更長，但有低血壓風險[15]。類似的，Hu X等的研究發現50 μg右美托咪定可有效提升坐骨神經阻滯的速度，并顯著延長阻滯持續時間[16]。由此可見，右美托咪定可以安全、有效的運用于各類外周神經阻滯。更值得一提的是，動物實驗和臨床試驗都證實了右美托咪定對神經損傷有保護作用。Kim BS等在動物實驗中發現，加入右美托咪定行坐骨神經阻滯的大鼠相比單獨使用羅哌卡因的對照組，阻滯60分鐘后坐骨神經組織中IL-6 、IL-1β水平低于對照組，術后4周軸突和有髓纖維變性評分也低于對照組[17]。Li J等在行膝關節置換術的患者中，對比了0.5%羅哌卡因加1 μg/kg右美托咪定與單用羅哌卡因行股神經阻滯的效果，發現加入右美托咪定組患者術后關節液中前列腺素E2與IL-6水平均顯著降低，提示配伍用右美托咪定行神經阻滯對局部炎癥反應有抑制作用[18]。

2 右美托咪定滴鼻與霧化吸入鎮靜、鎮痛

右美托咪定滴鼻在兒童患者中的應用仍處于探索階段。兒童在接受檢查和操作時，由于焦慮、恐懼等因素出現哭鬧、抵抗等行為，可能導致檢查和操作難以完成，也有可能引發對兒童身心不良的影響。研究發現，使用右美托咪定滴鼻能夠在無創傷的情況下發揮鎮靜、鎮痛作用，從而提高圍術期麻醉醫生和家長滿意度[19]。Li A等對行經胸超聲心動圖檢查的3歲以下患兒予以右美托咪定3 μg/kg霧化吸入或滴鼻，發現該兩種用藥途徑均可達到滿意的鎮靜效果，同時證實兩種用藥途徑的生物利用度相似[20]。Yuen VM等發現不同年齡的兒童對右美托咪定的劑量需求存在差別，其對116名1-8歲的兒童分別予以1或2 μg/kg右美托咪定滴鼻，發現在1 - 4歲兒童中鎮靜效果無明顯差異；但對5-8歲兒童，2 μg/kg劑量的鎮靜效果較好，同時兩種劑量均未引發患者明顯的血流動力學改變[21]。Miller JW等進一步觀察了嬰幼兒使用右美托咪定滴鼻的藥代動力學，發現使用1 μg/kg滴鼻，20分鐘可達到最低有效血漿濃度100 pg/ml，若劑量加倍至2 μg/kg，10分鐘內即可達到有效血漿濃度，其峰濃度也隨之升高一倍，兩種劑量的峰值血藥濃度均于鼻內給藥后47分鐘內達到，總生物利用度為84%[22]。同時，Ghali AM 等選取120名進行扁桃體切除術的兒童，在麻醉誘導前予右美托咪定1 μg/ kg滴鼻或咪達唑侖0.5 mg/kg口服，發現右美托咪定滴鼻患兒更容易接受在手術室與父母分離，術后鎮痛藥物需求量也明顯降低[23]。Yuen VM等對2-12歲的患兒分別于靜脈穿刺前30、45、60、75分鐘行右美托咪定1 μg/kg滴鼻，發現靜脈穿刺時62%的患兒可達到滿意的鎮靜深度，其開始發揮鎮靜作用的時間為25 min，鎮靜作用持續的時間為85 min[24]。

3 右美托咪定用于關節腔注射

近年，不斷有研究發現關節腔內注射右美托咪定能明顯減輕患者術后疼痛[25]，促進早期下床活動和縮短住院時間。Al-Metwalli RR等納入60例接受膝關節鏡手術的患者行雙盲、安慰劑對照研究發現，患者靜脈使用右美托咪定1 μg/kg可降低術后疼痛評分1小時，而關節腔內注射右美托咪定降低術后疼痛評分時間可達6 h，術后24 h內鎮痛需求量在關節內使用右美托咪定組也明顯減少[26]，該研究提示關節腔內使用右美托咪定優于靜脈泵入。Alipour M等的一項隨機對照試驗中，研究關節鏡下膝關節手術后關節內使用右美托咪定1 μg/kg與安慰劑的效果差異，發現右美托咪定組和安慰劑組術后鎮痛持續時間分別為21.97±6.3 h和9.26±10.1 h。右美托咪定組術后首個24 h內曲馬多需求量為4.76 mg，顯著低于對照組的47.82 mg[27]。Moeen SM等的研究也得到類似的結果[28]。目前關節腔注射右美托咪定發揮作用的機制尚不清楚，可能為藥物在周圍組織發揮的直接局部作用，也可能是吸收入血后發揮的全身性作用。關節腔內使用右美托咪定的有效性和安全性尚需要更多的相關研究證實。

4 總結

綜上所述，非靜脈途徑應用右美托咪定的安全性與有效性逐漸得到越來越多的證據支持，包括其經椎管內麻醉、周圍神經阻滯麻醉、滴鼻、霧化吸入以及關節腔內注射等途徑的應用。右美托咪定在不同的非靜脈途徑使用中，分別可達到減少患兒術前焦慮、恐懼情緒，縮短局部麻醉藥起效時間，延長局麻藥作用時間，減少圍術期鎮痛藥物用量，預防術后寒戰等有益作用，進而有利于促進患者術后快速康復。尤其，在當今舒適化醫療的大環境下，右美托咪定所具備的多途徑給藥優勢，有助于緩解患者整個就醫過程的緊張、焦慮以及疼痛。因而，該藥有希望成為圍術期優秀的麻醉輔助藥品，但仍應警惕右美托咪定使用期間存在的心動過緩、血壓過低等不良反應。此外，非靜脈途徑使用右美托咪定的用藥時機、劑量以及給藥方法尚需更多大樣本、多中心臨床研究進行探索。