青光眼“中樞視覺通路”損傷機制及相關診斷技術的研究進展

劉紅佶 李翔 汪偉 張秀清 朱新萍 袁銘悅 李祥玉 李華宏 楊鳳姣 王泰 田夢瑤

青光眼[1](glaucoma)是一類以RGCs及其軸突丟失為病理基礎,特異性視神經損害和視野缺損為特征的視神經病變。是目前世界第一位不可逆性致盲眼病,其發病率和致盲率均在不斷上升。全球范圍內,40～80歲人群青光眼患病率為3.54%,2013年,全球40～80歲青光眼患者約6430萬,預計2020將增加到7600萬,而2040將增加到1億1180萬[2]。既往一直認為青光眼的損害局限在眼部及視神經。近年來,青光眼是全視路疾病,病變范圍自視網膜延伸到外側膝狀體(lateral geniculate nucleus,LGN)再至初級視皮質(primary visual cortex,PVC)[3,4]這一觀點已被普遍接受。青光眼因其起病隱匿,故多數患者被確診青光眼時視野已嚴重缺損,且RGCs及視神經已發生嚴重不可逆的損害。再者,青光眼病因復雜,雖其治療方法較多,但主要可歸納為降眼壓及保護視神經兩大類,且部分患者在眼壓已降至靶眼壓水平并及時應用視神經保護劑時,治療效果仍欠佳。研究表明“中樞視覺通路”損害先于眼球局部損害,故通過對“中樞視覺通路”損害機制及相關診斷的不斷探索,一方面,我們能更早發現、并及時治療青光眼,另一方面,我們也許能尋找更有效的青光眼治療手段。本文就青光眼“中樞視覺通路”損害的機制及相關診斷技術展開綜述。

1 青光眼中樞視覺通路損害機制的探索

1.1 跨神經元變性

近年來,越來越多的研究發現中樞神經系統疾病的發病與青光眼發病密切相關。Kamantigue等[5]通過一項回顧性調查研究對38例帕金森病患者及49例阿爾茨海默病患者進行視野及眼底視盤等的檢查,結果發現帕金森病患者與阿爾茨海默病患者存在青光眼性杯盤比(cup/disc,C/D)增大及明顯的視神經損害,且其青光眼患病率(23.7%)較正常人(6.5%)明顯增加。Bayer等[6]也同樣發現,阿爾茨海默氏有24.5%患者存在C/D≥0.8或青光眼樣視野缺損,明顯高于正常對照組(6.5%)。

進一步研究發現,青光眼與帕金森、阿爾茨海默氏病、肌萎縮側索硬化癥等常見的中樞神經系統疾病具有相同的發病機制,即“跨突觸或跨神經元變性”[7,8]。即一組神經元受損后,其病變不僅局限于受損神經元部位,在其通路的遠端,另一組與之突觸聯系的神經元接受傳入沖動也隨之減少,進而活性降低,亦出現退行性改變?？缟窠浽冃苑譃轫樞行约澳嫘行詢煞N(順行性:失去傳入神經支配而引起神經細胞死亡;逆行性:由于喪失神經元支配的靶組織而使神經元發生逆向變性或死亡),即突觸前及突觸后兩組神經元的損害是可相互影響,互為因果。對于青光眼,則表現為RGCs的受損可引起視覺傳入沖動減少,從而導致視覺通路遠端LGN、PVC神經元的廢用性萎縮、變性[9]。Chen等[10]用MRI對已確診為青光眼RGCs受損的患者分析,發現青光眼患者大腦多數區域灰質體積均較正常對照組組顯著減小,如雙側舌回、距狀回、中央后回、右側楔葉、右側枕下回、左側中央旁小葉等。Borges等[11]發現青光眼組患者RGCs受損時,其PVC接受眼部任務刺激的信號較正常組明顯減低。有學者[12,13]用DTI對POAG患者檢測發現其PVC面積和體積均明顯萎縮,灰質變薄,腦回變淺。其RGCs通路遠端的損害不僅發生于與之相對應的PVC,Dekeyster等[14]在CD-1大鼠高眼壓模型中發現,與視網膜投射相對應的對側視皮質V1和V2區活動較對照組明顯減弱。以上為跨突觸或跨神經元變性的順行性改變,而對于其逆行性改變,一項關于青光眼食蟹獼猴模型的實驗研究發現,若跨突觸變性發生在LGN和V1,則會相應地引起IOP升高和視神經損傷[15],Arthur等[16]報道了在貓科動物的視神經損傷模型中,直接注射腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)于PVC處,其RGCs存活率較于玻璃體注射BDNF顯著增加。可見,這可能與青光眼性中樞視覺通路的損害造成順向及逆向軸漿流轉運受到阻礙,由此引起供應RGCs營養的各類神經營養因子減少,而導致RGCs凋亡。以上均表明青光眼中樞視覺通路損害與跨神經元變性雙向機制密切相關。

1.2 血流灌注量、血流速度、血管調節及其反應性

中樞視覺系統的血液供應主要來自頸內動脈(ICA)的分支,即眼動脈(OA)、脈絡膜前動脈、大腦前動脈(ACA)和大腦中動脈(MCA)。OA及其分支是眼眶組織的唯一血液供應來源,且OA還是視網膜、脈絡膜、視神經乳頭的主要血液供應來源。ACA從視交叉上經過到大腦半球內側面,而MCA給每個半球整個橫側面供應血液。脈絡膜前動脈運行于視束的后方,并供給視束、LGN和視放射血液。外側額葉和枕葉血液主要由椎基底動脈發出的大腦后動脈供應。因此,以上各血管的血流動力學改變均能影響視網膜、脈絡膜、視神經乳頭的血供狀態。有研究認為[17]青光眼在一定意義上可認為是慢性缺血性視神經病。其中,血流的調節異常、灌注不足導致的缺血缺氧,便是POAG神經元損傷的機制之一[18]。多普勒成像表明[19]POAG、剝脫性青光眼、正常眼壓青光眼患者的OA和大腦后動脈(PCA)血流阻力增加,血液流速減慢及腦血流量下降與視網膜電圖(electroretinogram,ERG)振幅下降及視野的缺損呈正相關。另外,有學者[20]對15例POAG進行TCD檢測發現,POAG患者MCA血流的平均速度及收縮期峰值均較正常對照組明顯降低,并表現出MCA對高氧的無反應性,且MCA血流平均速率與患者中心視野缺損、ERG振幅、對比敏感度、視銳度等密切相關。Duncan 等[21]發現青光眼患者PVC腹側和背側血流灌注的差異與視野上方及下方缺損的差異顯著相關,中樞視覺通路血流灌注量的減少可能成為青光眼后視路損傷的標志之一。研究發現[22]POAG患者PVC BOLD信號下降與PVC局部血流灌注減少,體積變小等解剖因素有關,另外,其血管功能也會受到角質細胞的增生的影響。以上表明,支配中樞視覺通路的血流灌注量下降、血流速度減慢、血管的調節及其反應性異常,均會導致青光眼患者中樞視覺通路的損害。

1.3 神經化學機制

中樞視覺通路的正常功能運行,細胞色素氧化酶是線粒體呼吸鏈的終端酶,在線粒體有氧供能中起關鍵作用,被稱為神經元內源性代謝標志,其活性與神經元活性呈正相關。Wang H等[23]均在多種青光眼動物模型中發現LGN及PVC中神經生長因子(Nerve growth factor,NGF)含量減少,細胞因子及受體的調控、細胞色素氧化酶活性明顯降低,這提示在青光眼中樞視覺通路損害過程中由多種因子參與。Krauspe等[24]在對高眼壓大鼠視皮層的MRS研究中發現,視皮質中膽堿含量顯著降低,谷氨酸鹽含量明顯升高。氨酸興奮性毒性是許多中樞變性性疾病的病因之一,Masuda等[25]研究發現阻斷N甲基D天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體可有效保護青光眼引起的恒河猴RGCs和LGN損害。Zhang等[26]對臨床青光眼患者 LGN 距狀裂及紋狀皮層進行MRS分析,發現其N-乙酰天門冬氨酸(nacetylaspartateand,NAA)及膽堿的相對含量較正常組降低。但Boucard等[27]研究則顯示青光眼患者視皮層NAA及膽堿含量與正常人相比并無統計學差異,這可能與青光眼不同疾病時期的視覺中樞物質代謝差異相關。此外,Ren等[28]研究發現腦脊液壓力和成分的改變也可能與青光眼視神經病變發生有關。Wang X等[29]發現LGN部分神經元中早期基因c-Fos,c-Jun的誘導表達,可導致LGN神經元凋亡。

2 青光眼中樞損害相關診斷技術

隨著青光眼視中樞損害診斷技術的不斷發展,我們能在青光眼發病早期診斷并干預青光眼的病程進展。其中,關于青光眼中樞損害相關診斷技術主要包括以下幾方面：

3.0T MRI較常規MRI掃描序列更簡化,檢查時間更短,獲得診斷價值圖像質量更高。Dai等[30]和Chen等[31]相繼采用3.0T MRI發現青光眼患者LGN高度降低、體積萎縮,且與青光眼臨床分期、C/D以及RNFL存在相關性,并指出LGN高度較體積更為敏感,可作為新的影像學檢查指標判斷青光眼在LGN的受損程度。目前,北京同仁眼科中心、影像中心合作進行了一項以醫院為基礎的橫斷面,已探索出利用3.0T MRI對POAG患者的靜息態腦功能進行評估方法完整的操作規范。為POAG發病機制、早期診斷研究提供了有價值的參考[32]。

MRS是在MRI基礎上發展起來的新型影像學分析診斷方法,是目前臨床上少有可客觀、無損傷的研究人體器官組織代謝、生化改變及化合物定量分析的方法,MRS可檢測到腦內多種代謝物的變化,如NAA、膽堿類化合物、總肌酸、乳酸和脂肪、肌醇等。MRS已應用于缺血性腦卒中、阿爾茨海默病、顳葉癲癇等疾病的實驗及臨床研究中[33-35]。Chan等[36]利用MRS技術發現在慢性青光眼小鼠視皮質代謝物中膽堿/肌酸比值明顯低于正常對照組,認為MRS具有用于青光眼發病機制研究的潛力,MRS分析皮質中膽堿/肌酸比值可作為青光眼中樞損害的判斷指標。陳秀玉等[37]研究證實青光眼組視放射及視中樞均出現NAA與肌酸比值顯著性下降,MRS較MRI檢查更敏感,能發現在MRI上表現正常的中樞視覺通路損傷的代謝物改變,有潛力成為早期診斷人類青光眼的一種無創性指標。

DTI是一種描述大腦結構的新方法,是唯一能在活體顯示視路白質纖維的解剖及其病理改變的一種MRI的特殊形式。鄭亞潔等[38]研究表明DTI技術可精確定位視路各部分纖維微小的形態及功能損害,明確POAG視路神經纖維損害的時間窗口及進展特點,不但為臨床青光眼的早期診斷提供幫助,也為視神經保護藥物的應用提供依據和評估方法。

BOLD-fMRI是利用腦活動區域局部血液中氧合血紅蛋白/去氧血紅蛋白的變化所引起的局部組織T2的改變,從而在T2加權像上反映出腦組織局部活動功能的一種MR成像技術,較其它檢測方法,它能提供更高的空間和時間分辨率,目前它已成為研究腦功能的強有力手段。Wrrring等[39]研究發現BOLD-fMRI較常規MRI及方視覺電生理評價視路更加敏感。有學者[40]用fMRI檢測發現POAG的PVC信號改變與視野缺損圖像一致,并與OCT、HRT、GDx視盤參數相關,認為BOLD-fMRI可定量檢測青光眼PVC神經元變性。

綜上,在青光眼的RGCs明顯喪失前,通過對青光眼中樞視覺通路損傷的觀察可早期診斷并及時干預,防止青光眼進一步損害。

3 總結及展望

既往,青光眼一直被單純的看作是眼局部病變。隨著研究的深入,學者們開始認識到青光眼病變不僅限于眼球局部,而是從RGCs到中樞視覺通路廣泛區域發生損傷的一種神經退變性疾病。且能通過中樞視覺通路損害更早發現青光眼損害。故我們應秉持整體觀念,更深入、更全面地了解青光眼視功能損傷的機制,則中樞視覺通路保護及功能調節將會為青光眼的診斷和治療帶來新的突破。