視網膜血管彎曲度特征的應用研究進展

楊振 段俊國,2 蹇文淵,2 路雪婧,2

視網膜血管彎曲度指的是血管彎曲或扭曲的程度。當血管變得超出正常狀態時,這可能是多種疾病的表現。目前已經有多種參數和公式可用于計算視網膜血管彎曲度[1],澳大利亞、歐洲、新加坡等也開展了關于視網膜彎曲度測定探索和研究。目前視網膜彎曲度研究主要包括眼病及全身疾病,現就研究進展作一介紹:

1 視網膜彎曲度與眼病

1.1 青光眼

青光眼是指眼壓升高,導致視野缺損及視神經損傷,使患者的視力逐漸下降的眼病[2]。Cheung[3]等通過使用半自動計算機輔助程序(新加坡血管評估[SIVA],1.0版)定量測量數字照片中的視網膜血管彎曲度,主要觀察青光眼亞型原發性開角型青光眼(POAG)和高眼壓癥(OHT)之間的關聯。研究結果表明與無青光眼的患者相比,青光眼患者的視網膜小動脈和小靜脈彎曲度測量值在較大垂直杯盤比下較小,在校正了年齡,性別,體重指數,糖尿病,高血壓,吸煙,眼軸長度和眼壓后,視網膜小動脈彎曲度下降,視網膜小靜脈彎曲減少(較直的血管),視網膜血管彎曲度與青光眼性視神經病變相關,與血管危險因素和眼壓無關。該研究還發現,較直的視網膜小動脈和小靜脈均與青光眼的增加幾率相關,視網膜小動脈和小靜脈曲張減少(較直的血管)和較小的小靜脈分支角的眼睛更容易患青光眼。

此外,Cheung[4]等人為了描述視網膜血管彎曲與定量測量的神經視網膜邊緣的關系,對居住在新加坡的40至80歲的馬來人進行了基于人群的橫斷面研究。結果顯示在小動脈和小靜脈彎曲度降低與邊緣到視盤面積比率下降有關。視網膜血管彎曲度減少(直徑較小的血管)與較薄的神經視網膜環的視盤相關。與小動脈相比,視網膜小靜脈彎曲表現出與邊緣到視盤面積比率的更強關聯。神經視網膜邊緣的顳下區域與視網膜血管彎曲度最相關。這些發現可能提供了對早期青光眼視神經病變所見的幾何視網膜血管變化的更多見解。

1.2 早產兒視網膜病變

早產兒視網膜病變(ROP)是一類發生于早產兒、低體質量兒的視網膜血管異常增生性眼病,是導致兒童盲的的重要原因之一,占兒童盲的6% ～ 18%[5],世界衛生組織“視覺2020 行動”已將其列為高收入國家兒童防盲治盲的主要目標之一[6]。早產兒視網膜病變相關的一種常見疾病是其附加病變(plus),其特征是眼底后極附近的血管擴張和彎曲。附加病變的出現意味著早產兒視網膜病變病情嚴重、發展迅速,早期篩查、早期發現附加病變對于早產兒視網膜病變治療具有重要意義。在早產兒視網膜病變專家中對于附加病變診斷的準確性是不完善的,目前基于計算機的系統對早產兒視網膜血管彎曲度進行定量測量,已經達到了一種標準化分析形式[7-15],研究表明基于計算機圖像系統對于早期篩查發現診斷早產兒視網膜病變附加病變具有與人類專家相當或更好的準確性。

1.3 高度近視

高度近視又名變性近視、病理性近視以及惡性近視,高度近視眼一般指近視屈光度≥6.0D,眼底視功能退行性變化及視功能障礙的屈光不正。由于它無論在病因、發病機制、臨床表現及治療預后等方面均不同于其他屈光不正,已被多數學者視為一種獨立的眼病。劉玉燕[16]等人收集高度近視32人52眼、正常20人26眼眼底圖像,應用自編制軟件分別測量四個象限動靜脈曲折度情況,分析高度近視患者與正常人眼底后極部視網膜動脈、靜脈彎曲度的差異,探討高度近視眼底血管彎曲度的變化,結果顯示高度近視眼視盤直接走向黃斑血管、動脈彎曲度較正常眼減小,差別具有統計學意義;高度近視靜脈彎曲度與正常眼比較差異無統計學意義。高度近視患者隨著眼軸的增長,視網膜相應延展,視網膜血管受力后彎曲度發生變化。其中動脈的彎曲度降低最為明顯,提示在高度近視視網膜血管中,動脈受到的拉力更大,也提示這種力量的反作用可能會對視網膜組織形成相應的牽拉作用。高度近視患者隨著眼軸的增長,視網膜相應延展,視網膜血管受力后走向發生變化。視網膜動脈與視網膜靜脈受力后發生的走向改變不同,可能因為動脈彈性受限更明顯,靜脈彎曲變形更明顯。

1.4 糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變是糖尿病導致的視網膜微血管損害引起的一系列典型病變,是一種影響視力甚至致盲的慢性進行性疾病[17]。視網膜血管彎曲度可較敏感地反映糖尿病視網膜病變相關血液動力學改變如血流紊亂、血管內皮功能障礙以及血管內皮生長因子生成增多等。Sasongko[18]等人研究結果顯示在多變量分析中,糖尿病視網膜病變患者的視網膜小動脈和小靜脈彎曲度增加,小動脈彎曲度增加與輕度非增殖性糖尿病性視網膜病變和中度非增殖性糖尿病性視網膜病變顯著相關,提示視網膜血管彎曲度增加可能是糖尿病相關視網膜微血管以及其他器官微血管改變的早期指征。

2 視網膜彎曲度與全身疾病

2.1 糖尿病

Sasongko[19]等人的研究了在1型糖尿病年輕患者,研究結果發現視網膜小動脈彎曲與高糖化血紅蛋白相關,甚至在出現視網膜病之前[20]。視網膜小靜脈彎曲與早期糖尿病并發癥無關,視網膜小動脈彎曲與1型糖尿病視網膜病變相關。同時還發現視網膜小動脈彎曲度較高的患者更容易患輕度視網膜病和早期腎功能不全,獨立于傳統的糖尿病并發癥風險因素,如糖尿病病程,糖化血紅蛋白,血壓和膽固醇水平。Zhu[21]使用新穎的全自動定量方法從視網膜照片計算彎曲的加權平均值和標準偏差,研究中國住院患者視網膜血管彎曲與2型糖尿病和糖尿病視網膜病變危險因素的關系,結果表示中國住院2型糖尿病患者的視網膜血管彎曲度與年齡較大,病程較長和尿白蛋白/肌酐比值較高獨立相關,無論是否存在糖尿病視網膜病變。這表明視網膜血管彎曲可能成為糖尿病微血管并發癥的早期指標,精確定量測量視網膜血管彎曲度是糖尿病微血管并發癥篩查和評估的有效生物標志物。

有研究表明更彎曲的視網膜血管與血流紊亂和血管內皮功能障礙有關[22-23],并且可能是血管內皮生長因子(VEGF)產生的標志[24-25],這與糖尿病微血管變化的早期病理有關[26]。也有證據表明在實驗[27]和臨床研究中[28]彎曲血管都與糖尿病視網膜病有關。雖然這些血管變化的潛在機制尚未完全闡明,但導致血管彎曲度增加的因素,如血流不暢[28-29],組織缺氧[25],血管內皮功能障礙[24,30],和血管內皮生長因子增加[24,25,31]都與糖尿病微血管并發癥的發病機制有關[16,32,33]。因此血管彎曲度的增加可能是早期糖尿病微血管并發癥風險或早期糖尿病患者的早期微血管改變之一。

定量測量視網膜彎曲度可能為糖尿病微血管并發癥臨床階段早期視網膜微血管變化提供新的見解,并且利用數字計算機評估血管彎曲度技術可能為視網膜病變和腎病風險提供有用的臨床信息。

2.2 心血管疾病

心血管危險因素對視網膜脈管系統影響可通過視網膜血管彎曲度的定量評估獲得可靠信息。Cheung[34]等人通過計算機輔助的方法從眼底圖像定量測量視網膜動脈和靜脈血管彎曲度,探討視網膜血管彎曲度與年齡、血壓及其他心血管危險因素的關系。研究結果顯示在調整口徑和其他變量后,視網膜血管彎曲與血壓獨立相關;年齡較大,血壓較高,飲酒,體質指數較高,糖尿病,超敏C反應蛋白水平較高,糖化血紅蛋白水平較高與小動脈彎曲顯著相關。相比之下,年齡較小,女性,高血壓,超敏C反應蛋白水平較高,高密度膽固醇水平較低與較高的視網膜小靜脈彎曲度值顯著相關。在糖尿病患者和C-反應蛋白水平高的患者中男性視網膜動脈彎曲度與血壓的關系明顯弱于女性,而C-反應蛋白水平低的患者視網膜靜脈彎曲度與血壓的關系較弱。這些發現與Wong[35]等人和Wang[36]等人的研究結果類似:性別、糖尿病和C-反應蛋白可以改變血壓與視網膜血管彎曲度之間的關聯。Wolffsohn[37]和Daniels[38]等人臨床研究也表明,血壓升高與視網膜小動脈彎曲度增加相關。Hughes[39]調查了原發性高血壓(EHT)和惡性期高血壓(MHT)是否與視網膜循環相關聯。研究結果表明與正常血壓的受試者相比,惡性期高血壓中的小靜脈彎曲增加。Wolffsohn[37]等人研究發現對高血壓最敏感的視網膜特征是增加的小動脈彎曲和局部口徑變化的程度,高血壓治療對視網膜血管扭轉的影響顯著降低。視網膜脈管系統的詳細檢查可以更好地監測高血壓藥物治療的效果,并檢查是否可以實現高血壓對血管系統造成的損害的任何逆轉。盡管有這些發現,但視網膜血管變化與血壓升高之間關聯的潛在機制仍不清楚。據推測,視網膜血管彎曲度增加可能與血流增加和血管生成增加有關,因此視網膜血管彎曲度下降可能與內皮功能障礙和微脈管系統灌注或氧合作用受損有關[40-42]。因此,需要更多研究來進一步研究視網膜血管彎曲對血壓升高的病理生理機制。

Witt[40]等人以社區人群為基礎的研究中,定量評估視網膜微血管變化,探討視網膜彎曲度與缺血性心臟病(IHD)和中風死亡之間的關系,研究結果顯示缺血性心臟病死亡風險增加與和視網膜小動脈彎曲度下降相關。調整年齡,性別,心血管疾病史以及其他已知的心血管危險因素后,這些相關性仍然顯著。小靜脈彎曲與缺血性心臟病或中風的死亡無關。視網膜微血管異常可預測缺血性心臟病和中風的死亡。先前對接受冠狀動脈造影的受試者進行的一項研究報道[43],通過眼底評估評估,重度冠脈疾病受試者彎曲度增加。

Tsui[44]等人研究患有紫紺先天性心臟病的成年人與視網膜特征之間的關系,結果表明視網膜血管彎曲度增加在患有紫紺型先天性心臟病的成人中普遍存在,可能是對低氧血癥和紅細胞增多作出的反應。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暫停

Mohsenin[45]等人通過采用ImageJ數字分析軟件,探討阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的視網膜血管的表現。定量每個血管從視盤邊緣到視盤中心的5個視盤直徑(5DD)圓和10個視盤直徑(10DD)圓的交叉點的彎曲度。通過將弧長除以每個血管段的弦長來計算彎曲度。根據之前公布的方法,通過將弧長除以每個點處的弦長來計算彎曲度,研究結果表明與正常對照組相比,阻塞性睡眠呼吸暫停患者視網膜血管彎曲度增加。阻塞性睡眠呼吸暫停中的靜脈在5DD和10DD時,總彎曲度增加。阻塞性睡眠呼吸暫停中的動脈彎曲度在10DD標記處顯著增加。在5DD和10DD標記處,靜脈彎曲增加。

阻塞性睡眠呼吸暫停中視網膜血管彎曲度增加的機制可能是多因素的。呼吸暫停導致顯著的間歇性動脈血壓升高,小靜脈壓增加和顱內壓升高,這可能由于血管壁面剪切應力增加而導致彎曲[46]。此外,阻塞性睡眠呼吸暫停患者可能患有高碳酸血癥,其已被證明與視網膜小動脈和毛細血管血流量增加有關[47]。視網膜血流的改變也可能與阻塞性睡眠呼吸暫停中的腦自動調節障礙有關,使眼科脈管系統在呼吸暫停期間動脈和靜脈壓力波動期間更易受血管壁面剪切應力的影響[48]。彎曲曲度增加可能導致湍流或血流停滯,從而使這些患者易患視網膜閉塞性疾病。還有證據表明,阻塞性睡眠呼吸暫停與高凝狀態有關,這將解釋腦卒中和視網膜靜脈阻塞的風險增加[49]。

2.4 慢性貧血

Incorvaia[50]等人納入36名連續的地中海貧血患者與36名正常人的對照組,采用回顧性研究方法,通過計算機輔助方法量化β-地中海貧血的貧血患者的四個主要的視網膜靜脈血管彎曲度(RVT),探討視網膜靜脈血管彎曲度與慢性貧血之間關系,研究結果表明,與正常受試者相比,重型b-地中海貧血患者的視網膜靜脈血管彎曲度增加。在這個選定的貧血人群中,與貧血持續時間密切相關的患者年齡是導致視網膜靜脈血管彎曲度的唯一變量。患者的年齡與僅在地中海貧血患者中視網膜靜脈血管彎曲度增加之間存在非常顯著的相關性。

2.5 面肩肱型肌營養不良癥

Longmuir[51]等人采用自動化方法評估彩色眼底照片的動脈和靜脈彎曲指數。Spearman等級相關系數用于描述視網膜血管彎曲度與疾病嚴重程度之間的關系,探討視網膜動脈靜脈彎曲與面肩肱骨肌營養不良之間的關系,研究結果表明動脈彎曲度與面肩肱型肌營養不良癥患者疾病嚴重程度之間存在相關性,動脈彎曲度可以作為這些面肩肱型肌營養不良癥患者疾病嚴重程度的生物標志物。

3 其他

Cheung CY[52]等人通過使用使用新的半自動計算機輔助程序(新加坡血管評估[SIVA]3.0版),定量測量并從數字眼底圖像中獲得視網膜血管參數。研究多民族亞洲人(中國人、馬來人、印度人)的視網膜血管幾何參數可能存在的種族或民族差異。數碼眼底攝影采用45°數碼視網膜相機在瞳孔擴張后,每只眼的視網膜圖像都得到兩張,其中一幅以視盤為中心,另一幅以中央凹為中心。視網膜血管參數的測量區域被標準化并定義為從0.5～2.0的視盤直徑與視盤邊緣的距離。視網膜血管彎曲度被定義為沿血管路徑的曲率平方的積分,由總路徑長度歸一化。一個較小的彎曲度值表示一個更直的血管。結果表明3個民族的視網膜彎曲度有顯著差異。在控制年齡、性別、體重指數、收縮壓、膽固醇和葡萄糖水平的多元線性回歸模型中,視網膜血管彎曲度與膽固醇和血壓水平呈正相關。中國人小動脈和靜脈的彎曲度比馬來人和印度人高。

4 小結

眼底的臨床觀察是識別和監測來自主要心血管,中樞神經和內分泌代謝系統疾病的許多病理學表現的重要工具[53]。大多數視網膜病例如來自高血壓或糖尿病,如果能夠在首次發作時對癥狀進行準確和客觀的分析,則可早期診斷并有效治療。利用數字計算機評估視網膜血管彎曲度技術可能為視網膜病變和全身病等帶來了新的視角,但目前仍需要大量隨機雙盲前瞻性研究揭開與視網膜疾病與全身病的機制研究,獲得更可靠的循證醫學證據,服務眼科臨床診治與預后。