雌激素與子宮內膜異位癥關系的研究進展

張麗蓉 王 丹 吳榮鋒 洪 琴 白劍冰 邵席席

李旭紅1 葛 會1 王治潔1▲ 陳瓊華2▲

1.上海市第八人民醫院婦產科，上海 200030；2.廈門大學附屬第一醫院婦產科，福建廈門 361004

子宮內膜異位癥，簡稱內異癥（endometriosis，EM）是育齡婦女的常見病、難治病，人群發病率高達10%～15%。典型癥狀為不孕和疼痛，嚴重影響患者的生活質量，給社會和家庭帶來沉重的負擔。內異癥發病機制尚不明確，目前有多種學說，包括：種植學說、免疫調節學說、化生學說和轉移學說等。各種學說都還不能夠完全闡明其發病機理[1-3]。1998年在加拿大的魁北克國際子宮內膜異位癥會議上，將其界定為激素依賴性疾病、炎癥性疾病、出血性疾病、器官依賴性疾病、遺傳性疾病、免疫性疾病這樣的臨床共識。就雌激素依賴性疾病而言，內異癥發生的關鍵不在于循環中的激素水平而是局部高水平的雌激素。這是由于內異癥患者局部雌激素的生理合成加強，雌激素受體（ER）表達升高[4]，刺激異位內膜不斷生長，而異位病灶又能持續合成雌激素，從而形成異位病灶與雌激素水平之間的互動[5-6]。ER受體在內異癥中的發生和發展中起著重要介導作用。ER在其配體E2的誘導下，在細胞核中可與雌激素應答元件（estrogen response element，ERE）結合發揮基因組效應，而在細胞膜中則主要通過信號分子介導雌激素快速的非基因組效應，共同實現其廣泛的生物學效應。

1 雌激素及其生理功能

1.1 雌激素的生物合成

雌激素為含18個碳原子類固醇激素，基本結構為雌激烷核，如雌二醇、雌酮、雌三醇。主要由卵巢和胎盤產生，腎上腺皮質也可以分泌少量雌激素。雌激素的生成需要多種羥化酶和芳香化酶的作用，它們都屬于細胞色素P450超基因家族。在黃體生成素（LH）的刺激下，卵泡膜細胞內膽固醇經線粒體內細胞色素P450側鏈裂解酶催化，形成孕烯醇酮，這是雌激素合成的限速步驟，孕烯醇酮在酶的催化下進一步轉變為雄烯二酮。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜細胞和顆粒細胞在卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的共同作用下完成：LH與卵泡膜細胞LH受體結合后可使膽固醇形成睪酮和雄烯二酮，后兩者進入顆粒細胞內成為雌激素的前身物質；FSH與顆粒細胞上的FSH受體結合后激活芳香化酶，將睪酮和雄烯二酮分別轉化為雌二醇和雌酮，進入血液循環和卵泡液中。這就是Falck（1959年）提出的雌激素合成的兩細胞-兩促性腺激素學說。

1.2 雌激素的代謝

雌激素主要在肝內代謝。雌二醇的代謝產物為雌酮及其硫酸鹽、雌三醇、2-羥雌酮等，主要經腎臟排出；有一部分經膽汁排入腸內可再吸收入肝，即肝腸循環。

1.3 雌激素的生理功能

雌激素的生理功能廣泛，主要有以下幾方面：（1）促進子宮肌細胞增生和肥大，使肌層增厚；增進血運，促使和維持子宮發育；增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。（2）使子宮內膜腺體和間質增生、修復。（3）使宮頸口松弛、擴張，宮頸黏液分泌增加，性狀變稀薄，富有彈性，易拉成絲狀。（4）促進輸卵管肌層發育及上皮的分泌活動，并可加強輸卵管肌節律性收縮的振幅。（5）使陰道上皮增生和角化，黏膜變厚，并增加細胞內糖原含量，使陰道維持酸性環境。（6）使陰唇發育、豐滿、色素加深。（7）促使乳腺管增生，乳頭、乳暈著色，促進其他第二性征的發育。（8）協同FSH促進卵泡發育。（9）通過對下丘腦和垂體的正負反饋調節，促進其他第二性征的發育等。

2 雌激素受體和子宮內膜異位癥

雌二醇通過結合子宮內膜上的雌激素受體而發揮其生物學功能，刺激素受體有兩種亞型：雌激素受體α（ERα）和雌激素受體β（ERβ），ERα和ERβ都屬于類固醇受體超家族的成員。ERs被激活后，可在細胞核內與啟動子區域特異性DNA序列即雌激素應答元件（estrogen response element，ERE）結合，或與核內其它轉錄因子相互作用，調節靶基因的轉錄。除此之外，ERs還可通過與其他轉錄因子之間的蛋白-蛋白相互作用方式來可調節缺乏ERE的基因，比如通過AP-1和SP-1[7]這兩種蛋白。除了已經眾所周知的基因組效應外，E2的非基因組效應也被廣泛接受[8]。非基因組效應可通過ERα、GPR30（一種新發現的G蛋白偶聯受體），或者絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）、鈣離子內流、cAMP等方式發揮作用[7-9]。但對于ERs的非基因組效應，目前的研究尚且有限，尤其是其在子宮內膜異位癥中的效應研究甚少，所以對內異位癥中ERs的非基因組效應尚且存在爭議[10-11]，有待進一步研究。

對ERα和ERβ敲除小鼠以及使用ERα和ERβ選擇性激動劑和拮抗劑的研究表明，不同的雌激素受體亞型具有其獨特的作用[12-13]。ERα對于維持子宮的正常功能具有重要作用，ERα敲除的小鼠表現為不孕和對雌激素無應答。而ERβ敲除的小鼠卻表現出對雌激素的高反應性，這提示ERβ對ERα具有調節作用[12-13]。這兩種雌激素受體在人子宮內膜中均有表達，但以ERα的表達為主，且兩者在月經周期的不同階段表達各異。已有大量研究表明雌激素受體在雌激素依賴性疾病如子宮內膜癌和子宮內膜異位癥中的表達失調[14-16]。

整個月經周期中，內異癥患者的在位內膜中ERα的表達量要明顯高于ERβ的表達量，這兩種受體亞型的表達量在增殖期要明顯高于分泌期[17]。在異位內膜中，這兩種受體亞型的表達量與月經周期無關[17-18]。一些研究表明，對于腹膜型和卵巢型內異癥患者，其異位內膜中的ERα的表達量較在位內膜有所下降，即ERα/ERβ值降低較在位內膜低[19]。然而，對于深部浸潤型內異癥，目前尚無研究。ESR2基因啟動子區域的甲基化異?？赡苁钱愇粌饶ぶ械腅R β高表達的原因之一。與內異癥患者異位內膜相比，在正常子宮內膜中，ESR2啟動子區域是高甲基化的，而在內異癥患者異位內膜中，ESR2基因啟動子區域是去甲基化的，這就導致了ERβ的高表達[20]。關于內異癥中ER β上調的機制，目前尚未了解清楚，甲基化失調只是一種可能的機制。然而，已經證實ERβ的高表達具有抗炎作用[19]。近來也有研究表明，ERβ可調節細胞周期，并對內異癥中異位內膜間質細胞具有促增殖作用[21]。

3 雌激素在子宮內膜異位癥中的作用

基于已公布的數據，有學者提出在子宮內膜異位癥中，雌激素可介導炎癥和增殖之間的相互作用。異位種植到盆腹腔的子宮內膜可誘導局部炎癥的產生，進而誘導巨噬細胞分泌IL-1和VEGF等細胞因子。異位病灶也可產生環氧和酶-2（COX-2）[22]，COX-2可進一步誘導前列腺素（PG）的產生，PG又可轉變成前列腺素E2（PGE-2）[23]，而PGE-2是強有力的芳香化酶（雌激素合成的關鍵酶）的激動劑，這就形成了“雌激素－COX-2－PGE2－芳香化酶－雌激素”的正反饋循環回路[23]。異位病灶局部雌激素水平的增加可影響ERs的表達，尤其是ERα的表達。由于異位病灶中ERα的表達量是降低的，故而雌激素可通過經典途徑（即結合ERα）或通過結合其他受體，甚至ERβ來激活MAPK或AKT信號通路[24]，從而發揮其促增殖作用。這種增殖作用也可為盆腔巨噬細胞、腹膜及異位病灶自身分泌的生長因子和細胞因子所激活[25]?？偠灾?，雌激素可通過多種方式促進局部異位組織的生長，從而促進內異癥的發生發展[26]。

綜上，子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌激素及其受體發展中起著關鍵作用，研究雌激素及其受體在異位癥中的作用，有利于為內異癥的診治開辟新視野。