中藥納米制劑治療缺血性腦卒中的研究進展

王 立 周璐瑤 任君剛 張文君 李 鑫

哈爾濱商業大學藥學院黑龍江省預防與治療老年性疾病研究重點實驗室，黑龍江哈爾濱 150076

腦卒中是全球致殘和死亡的主要原因［1］，是公共醫療保健資金的主要消耗［2］。腦卒中是一種臨床綜合征［3］，其中患缺血性腦卒中的患者占總人數的80%～85%，多為腦動脈血脈栓塞所致。特別是腦卒中后有23%～65%患者會出現感染性并發癥，導致患者恢復不良［4］。中醫認為本病病因較多，目前認為腦卒中的病因和發病機制主要是虛（陰虛、氣虛）、火（肝火、心火）、風（肝風、外風）、痰（風痰、濕痰）、氣（氣逆）、血（血瘀）六端，可能是由于血液瘀滯、飲食不節、情志郁怒、正氣不足以及氣候變化等原因所致［5-8］。中藥具有多靶點多角度等優點且多數腦卒中對中風均有很好的療效，然而中藥的理化性質復雜、給藥劑量相對較大且中藥在治療過程中并未完全與臨床相結合，在應用中受到限制［9］。西醫方面，腦卒中是一種由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的疾病［10］。傳統的臨床治療包括溶栓治療、經皮血管內介入治療、行為康復策略以及阿司匹林等藥物治療。溶栓治療的應用較為廣泛，然而受限于狹窄的時間窗（急性腦中風發病后3～4.5 h 內），并且能導致嚴重的出血性并發癥。經皮血管內介入治療通常需要急診操作的專業知識，并存在一系列相關風險［11］。由于上述問題，越來越多的人開始研發新藥，然而血腦屏障（BBB）的存在使藥物的療效大大降低。近幾年隨著研究的不斷深入，腦靶向納米給藥系統可以使藥物跨越BBB 到達用藥部位，從而達到治療疾病的目的［12］。綜上所述，本文通過不同給藥途徑，結合近幾年中藥納米制劑對缺血性腦卒中進行總結。

1 口服納米給藥途徑

口服給藥是最常用的藥物療法，也是一種較安全的給藥方式，具有給藥方式簡便、患者順應性好、生產成本較低以及市售價相對低廉等優點。但因為口服劑型不同，生物利用度也不同，僅有部分藥物能通過BBB，留在其他部位的大量藥物可能帶來胃腸道反應。因此，制成納米制劑可以提高腦靶向精準度、減少不良反應。姜黃素有廣譜藥理學的活性，如神經保護、抗氧化、抗炎等作用，對心腦血管、自身免疫等疾病具有良好的治療作用，且安全性好［13］。Prakash 等［14］成功制備了用于口服給藥以及腦分布以N-三甲基殼聚糖作為修飾的固體脂質納米粒（TMC-SLCN）。與姜黃素溶液（1%）比較，TMC-SLCN 中姜黃素（23.07%）相對生物利用度更高。實驗結果顯示，口服后大量姜黃素穿過BBB 并且在腦實質比血管小球中累積量更高，從而提高生物利用度，可用于改善姜黃素的口服生物利用度和腦分布。西洛他唑（CLZ）具有血管擴張及抗血小板聚集等功能，有明顯的抗血栓作用。Yoshioka等［15］制備了含有CLZ 納米顆粒的新型口服制劑，具有高穩定性和高藥物生物利用度。此外，CLZ 納米顆粒改善了小鼠缺血性腦卒中引起的神經功能缺損，可能用于有效治療缺血性腦卒中患者。綜上所述，將納米與中藥結合可以使藥物更好地到達靶部位，提高藥物的生物利用度，達到治療腦卒中的目的，為進一步開發此類藥物提供依據。

2 注射納米給藥途徑

口服給藥具有一定的缺點，如昏迷患者不能使用、吸收較慢并且不規則等，但注射給藥可以解決這些問題。肌內注射、皮下注射和靜脈注射均是主要的注射方式，優點包括：藥物可直接注射入血且通過靜脈注射的藥物能迅速、有效地發揮藥效；肌肉注射和皮下注射均可以用來減慢藥物的吸收；進入體內的藥量準確；不適合口服的藥物只能作為注射劑使用，以充分發揮療效；嚴重嘔吐、不能吞咽或患有腸梗阻等疾病患者，不能通過口服給藥的方式進行治療，可注射給藥和補充營養；能夠產生定向作用等。但將藥物直接注射入腦需要進行外部手術，容易引起腦組織破壞、出血、感染等癥狀。因此，制成可注射的納米制劑來減少以上風險的發生，并提高患者使用順應性及藥物生物利用度。丹酚酸B 是從中藥丹參中提取出的主要活性成分之一，具有抑制血栓形成、改變血流量等多種活性，可用于預防和防止缺血性腦卒中［16］。劉艷明等［17］以殼聚糖為載體制成丹酚酸B 納米粒，以尾靜脈注射的方式注入大鼠體內，比較心臟梗死的面積對心臟缺血/再灌注損傷的保護能力。結果顯示，納米粒組大鼠心肌梗死面積與另兩組比較，明顯減少（P ＜0.05）。提示納米注射劑具有良好的保護能力，可在中樞神經系統疾病中起到保護作用。銀杏葉是銀杏葉科植物銀杏的干燥葉，大量證據證明，銀杏葉對阿爾茨海默癥、帕金森病以及缺血性腦卒中等疾病有很大的影響。該物種含有一類獨特的二萜，即銀杏內酯B，具有多種藥理活性。大多數科學證據顯示［18］，銀杏內酯B 對缺血性和出血性腦中風的治療有效。由于銀杏內酯B 幾乎不溶于水，Francisco 等［19］將其制成以聚乙二醇為載體的納米載藥系統，使銀杏內酯B 在體內的滯留時間延長，生物利用度提高。綜上，將中藥制成納米注射劑不但能增大藥物的解度、提高順應性，還可以延緩體內滯留時間，提高藥物療效。

3 鼻腔納米給藥途徑

作為一種可以繞過BBB 并直接作用于大腦的可侵入的代替方法，鼻腔給藥已經成為一種最前沿方法。中醫稱這種方法是鼻療法，早在《本草綱目》中就提到過用巴豆油紙拈燃煙熏鼻來治療腦卒中。然而，鼻腔給藥存在一些障礙，如鼻上皮的低滲透性、黏膜纖毛清除率和酶促降解反應等物理或化學方式。納米技術的最新進展克服了這些問題并提供了發展潛能［20］。三七為五加科植物，在治療冠心病、腦血管病和中耳內耳疾病方面有悠久的歷史［21］。其中三七總皂苷是三七的主要活性部位，在治療腦卒中方面有很好的效果。吳云娟等［22］分別將三七總皂苷制成靜脈注射、鼻腔用溶劑以及以混懸劑的形式制成三七總皂苷鼻用粉霧劑來研究對心腦血管疾病的保護作用，將大鼠分為三組后，進行體內藥代動力學過程考察。實驗結果顯示，三七總皂苷鼻腔用混懸液組的保護作用明顯，且劑量越高，保護作用越強。黃勇華等［23］將腦通滴鼻液制劑改良為腦清噴鼻微乳（主要成分有麝香、川芎、三七、冰片、石菖蒲、薄荷等），觀察患者的治療效果以及安全性，利用兩個指標來客觀評價噴鼻微乳治療急性缺血性腦卒中的臨床效果。結果顯示，兩組患者經治療后均有改善，且清噴鼻微乳組能有效保護神經功能，促進神經功能恢復。另有研究顯示［24］，拉莫三嗪（LTG）能夠治療和控制神經性疼痛，可應用于治療腦卒中繼發性癲癇。提示，LTG-D、L-丙交酯-共-乙交酯酸（PLGA）納米顆粒可以穿透鼻黏膜，并通過有效濃度運輸到大腦。鼻腔納米給藥可以使藥物更準確的靶向至腦部，降低其他部位的毒副作用。然而用藥劑量可能相比于其他給藥方式更難控制，需要進一步研究用于后續開發和使用。

4 內耳納米給藥途徑

內耳具有兩個關鍵部分，即耳蝸和前庭。圓窗膜局部給藥，因具有有效性、非侵入性、繞過血迷路屏障、對非靶組織的毒性少等優點受到科專家的青睞［25］。張麗萍等［26］通過乳化溶劑揮發法制備香豆素-6 標記的PLGA 納米粒，研究了圓窗膜通透性和轉運機制，為開發此類納米粒提供了理論依據。丹參酮ⅡA 是從中藥丹參中提取出的一種活性物質，可以抑制血栓疾病的發生并且對心肌具有修復作用。Zhang 等［27］制備了含丹酚酸B、丹參酮ⅡA 和三七皂苷載有PLGA 納米粒的藥劑，評估了內耳給藥到達腦的用藥效果。實驗結果顯示，與靜脈內給藥比較，內耳給藥后的納米粒大大改善了內耳、腦脊液和腦組織中的藥物分布。藥效學研究表明，內耳納米給藥對腦血管損傷具有潛在的保護作用。此外，通過對毒性的初步研究發現此種給藥途徑不會引起耳蝸功能損傷。上述實驗結果提示，用PLGA 作為載體的納米粒可通過內耳給藥途徑將藥物遞送至腦部，達到用藥目的，為治療腦卒中提供了新思路。

5 經皮納米給藥途徑

口服以及緩控釋制劑的藥效一般不超過24 h，并且可能會伴隨著肝臟首過效應等不良反應。經皮給藥途徑不但可以延長藥物的作用時間，還可避免發生不良反應。此外，經皮給藥能夠維持恒定的血藥濃度、延長作用時間、減少患者個體間及個體內差異等。靈芝具有活血化瘀、治療腦卒中及半身不遂等疾病的作用，而靈芝三萜是靈芝的有效成分之一。沈成英等［28］將靈芝三萜分別制成納米混懸凝膠劑和凝膠劑，對體外透皮的滲透量以及滯留量進行比較。實驗結果顯示，將靈芝三萜制成納米混懸凝膠劑后在24 h 內的藥物累計滲透量以及在皮膚上的滯留量都明顯高于同等條件下使用靈芝三萜凝膠劑（P ＜0.05）。提示，納米混懸凝膠劑在皮膚表面的生物利用度增加。此外，將丹參酮ⅡA 制成納米混懸凝膠劑進行體外透皮研究［29］，具有較強的透皮能力。將藥物制成此種劑型很可能成為一種新型透皮制劑方法，不但可以減少藥物的不良反應，還可以增長藥物在表面的滯留時間，從而增大藥效。

6 結論

中藥納米制劑治療缺血性腦卒中得到了很大的突破，然而仍存在很多問題。注射給藥途徑雖然有很多優點，但在臨床應用中仍存在安全性問題。此外，動物體內外實驗與人體實驗可能會產生不同的作用效果。雖然納米給藥途徑透過了BBB，藥物在腦內的作用機制尚不明確，也不能確認是否到達了用藥部位。大部分中藥缺少與臨床相結合實踐的過程，而納米給藥也處于實驗室研究階段，因此缺少臨床數據證明。如何讓這項技術真正在臨床上使用并且保證用藥的安全性是目前要考慮的最關鍵的問題。隨著研究的不斷深入，可以考慮雙重腦靶向，確認能夠真正到達用藥部位以達到用藥安全性的目的。