PDGF、VEGF 及受體Flk-1 與IgA 腎病相關性的研究進展

安麗麗 郭登洲

1.河北中醫學院研究生院，河北石家莊 050091；2.河北中醫學院附屬醫院腎病二科，河北石家莊 050011

IgA 腎病（IgAN）是以IgA 為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區，以腎小球系膜增生為基本病理改變的疾病。IgA 腎病的發病機制復雜，目前認為其與多種因素有關。近年來大量研究證實血小板源性生長因子（PDGF）可以促進成腎小球系膜細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞、上皮細胞及內皮細胞的增殖，促進細胞外基質的合成和分泌，參與IgA 腎病的進展［1-2］。血管內皮生長因子（VEGF）及其受體Flk-1 在IgA 腎病的發生發展過程中也扮演著不可或缺的角色［3］。有關研究表明VEGF 及其受體的過表達具有誘導局部的炎癥因子聚集，引起細胞炎癥因子的炎性反應綜合征［4-5］。

1 PDGF 與IgA 腎病

1.1 PDGF 結構特點與功能

血小板生長因子家族（PDGFs）是由血小板、巨噬細胞、平滑肌細胞等多種細胞合成并釋放的，包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D 4 個配體及PDGFR-α、PDGF-β 兩種酪氨激酶受體鏈，其在單體形式下呈現無活性狀態，常以同源二聚體及異源二聚體形式分泌存在［6］。兩個新發現的特殊亞型為PDGFC 和PDGF-D，二者均具備兩個結構域，即C 端的PDGF/VEGF 結構域和N 端CUB 結構域［7-8］。PDGF 配體共有的結構域（PDGF/VEGF）含有8 個保守的半胱氨酸殘基，PDGF 同源或異源二聚體則是由這8 個保守的半胱氨酸殘基與半胱氨酸1-6、3-7、5-8 或2 和4 之間的分子內二硫鍵形成。過度表達的PDGF 可以引起間充質細胞的遷移及細胞外基質（ECM）的沉積，這些特性使其在生物學過程中起著如細胞的存活、分化及傷口愈合等重要作用。

不同的組織細胞對于PDGF 的表達會存在一些差異。PDGF-A 主要表達在遠端腎單位的成熟足細胞和上皮細胞。PDGF-B 主要表達在腎小球系膜細胞。在小鼠、大鼠和人類腎臟中的PDGF-C、PDGF-D 的表達也各不相同。PDGF-C 主要表達在大鼠的腎動脈平滑肌細胞、集合管上皮細胞，以及人類的腎小球壁層上皮細胞、遠端至近端腎小管細胞、腎小管動脈內皮細胞。PDGF-D 主要表達在大鼠血管平滑肌細胞，小鼠腎小球系膜細胞，人類腎小球足細胞、血管平滑肌細胞［9-10］。

1.2 PDGF 與IgA 腎病的關系

IgA 腎病的病理損傷主要是由于IgA 為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區或，可以激活多種細胞因子，不僅能促進免疫炎性反應的發生，還可以導致細胞外基質增多和腎間質纖維化［11］。各種原因引起的慢性腎臟病發展到終末期腎病階段時都會出現腎間質纖維化的發生［12］。在IgA 腎病患者中，可見PDGF-DD在不同組織的表達均增高；在腎小球系膜細胞、腎小管細胞和間質細胞等中，可檢測到上調的PDGF-B/D受體PDGFR-β［13-14］。現已證實，PDGF 可以啟動與腎纖維化相關的多條信號通路，如PI3K/Akt 通路、Ras-MAPK 通路、PLC-γ 信號通路、P38/MAPK 信號通路等［15-19］。由此可見，IgA 腎病患者腎臟局部存在高表達的PDGF，不僅可以直接刺激系膜細胞的增殖，誘導細胞外基質增多，還可以啟動多條腎纖維化信息通路，誘發和加重腎損害。

2 VEGF 及其受體與IgA 腎病

2.1 VEGF 及其受體的結構與功能

VEGF 是一種選擇性的內皮有絲分裂原，主要由活化的單核/巨噬細胞和T 細胞產生。VEGF 能夠特異性的識別位于腎小球基底膜上的特異性受體，與相應受體結合后，可以刺激內皮細胞的分裂與增殖，加速血管新生。人體細胞有4 種不同的VEGF 氨基酸殘基，分別為VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF121，其中VEGF165 在大多數組織中均有表達［20］。VEGF 在人體多種臟器組織中均有表達，包括心、肺、腎等，其中在腎臟主要表達于腎小球足細胞、腎小管和集合管［21-22］。VEGF 的受體屬酪氨酸激酶c-fms 的一種。目前已發現4 種VEGF 受體，分別為fms 樣酪氨酸激酶VEGFR-1（Flt-1）、含激酶插入區受體VEGFR-2（KDR，KDR 鼠中的同源序列稱為Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）和VEGFR-4。

VEGF 的主要生物學功能有：①誘導新生血管的生成；增加血管通透性，使大分子物質能夠透過細胞膜；②對腫瘤細胞的影響，一方面促進其的增生、轉移和侵襲，另一方面抑制的凋亡，易于腫瘤的擴散和轉移；③改變細胞外基質；④免疫抑制作用［23］。VEGF 與VEGFR2（Flk-1）結合后主要刺激內皮細胞的增殖、分化［24］。VEGF 作為維持腎臟正常發育的細胞因子，對腎小球正常濾過功能的維持主要是通過調節血管生成實現的［25-26］。Eremina 等［27］研究發現，VEGF 在腎臟的表達與腎臟系膜細胞的分化和成熟密切相關。

2.2 VEGF 及其受體與IgA 腎病的關系

IgA 腎病常伴有腎小球毛細血管的損傷［28］，如系膜增生、血管內皮損傷及腎小球基底膜破壞等，嚴重者可引起新月體腎炎，導致局部組織缺氧，促使VEGF在腎小球毛細血管內皮細胞中高表達。類似的，在狼瘡性腎炎中，VEGF 升高主要是由組織缺氧引起的，IgA 腎病由于腎臟受損，也存在缺氧、缺血環境，刺激了IgA 患者VEGF 的表達升高，造成腎小球損傷加重［29-30］。隨著IgA 腎病的病情進展，導致腎小球基底膜損傷，其濾過或者重吸收功能失調［31-32］。VEGF 與其受體結合后，可誘導局部下游炎性因子聚集，容易發生細胞炎性因子的炎性反應綜合征［33-34］。研究發現，VEGF 還能夠影響局部氧化應激反應或者炎性反應過程，破壞腎小管上皮細胞的完整性，影響其重吸收功能［35-37］。由此可見，IgA 腎病對腎臟損傷的機制可能是由于以IgA 為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區后，造成腎小球基底膜的破壞，引起的腎小球缺血缺氧，刺激內皮細胞產生大量的VEGF，其與受體結合后，一方面可以誘導新生血管，另一方面還可以誘導氧化應激反應和下游炎性因子的聚集，造成腎小球局部炎性反應加重，刺激系膜細胞增生，細胞外基質增多。

3 PDGF、VEGF 及其受體對IgA 腎病的綜合損傷

IgA 腎病目前相對確定的發病機制包括：①循環中IgA 的發生率增加，且半乳糖基化不良。這可能與黏膜B 細胞向骨髓的遷移有關，它們在骨髓中產生特定的低半乳糖化IgA。黏膜免疫調節可能提供新的治療方案。②產生抗低半乳糖化IgA1 的IgG 抗體。這為免疫抑制奠定了基礎，而檢測這種IgG 自身抗體可以適應IgA 腎病的無創監測。③系膜沉積和/或IgG-IgA1 或IgA1-IgA1 絡合物的形成。④系膜區IgA 受體和/或補體的激活；兩者均助于治療干預。⑤系膜細胞損傷和次生通路的激活，如血小板源性生長因子的過量產生，具有特異性。⑥激活IgA 腎病的非特異性病理機制，從而導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化。

PDGF 具有強烈的促有絲分裂、細胞趨化和血管收縮作用，在多種腎臟疾病中廣泛高表達。IgA 腎病患者腎臟局部存在PDGF 高表達，一方面PDGF 可直接刺激系膜細胞增生，造成細胞外基質增多；另一方面PDGF 還可以啟動多條腎纖維化信息通路，進一步誘發和加重腎損害。VEGF 是目前研究最多、最重要的促血管生成因子，能夠促進血管內皮細胞增殖、血管形成，增強血管通透性，維持血管正常狀態及完整性。免疫復合物在系膜區沉積，可導致腎小球毛細血管的損傷，如系膜增生、血管內皮損傷及腎小球基底膜破壞等。嚴重者可引起新月體腎炎，導致局部組織缺氧，引起的腎小球缺血缺氧，刺激內皮細胞產生大量的VEGF。其與受體結合后，一方面可以誘導新生血管，另一方面還可以誘導氧化應激反應和下游炎性因子的聚集，造成腎小球局部炎性反應加重，進一步刺激系膜細胞增生，細胞外基質增多。

有關研究還發現，PDGF 的高表達還可以上調VEGF 的表達，加重腎臟纖維化的進展［38］。PDGF 和VEGF 對于血管生長和維持血管的正常狀態具有重要意義。在IgA 腎病發生發展過程中既可以單獨作用對腎臟產生損傷，又可共同作用于腎臟，造成腎臟的損害，二者具有相互促進的作用。