光硬化治療多形性日光疹的免疫機(jī)制及臨床應(yīng)用

龔洋洋 徐英萍 李慧忠

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣州 510091

多形性日光疹（polymorphic light eruption，PLE）是最常見的免疫介導(dǎo)的光線性皮膚病，春季或初夏初次日曬數(shù)小時(shí)或數(shù)天后曝光部位出現(xiàn)瘙癢性、自限性、無瘢痕性的皮損，多發(fā)于20 ～ 40 歲女性［1-2］。PLE 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是機(jī)體對(duì)日光或人工紫外線光源照射后產(chǎn)生了內(nèi)生抗原的一種遲發(fā)性超敏反應(yīng)［1］。有研究者［3］認(rèn)為，PLE與皮膚紅斑狼瘡有共同的發(fā)病機(jī)制，紅斑狼瘡患者中PLE 發(fā)病率較高。PLE 顯著影響患者的日常生活，降低生活質(zhì)量［4］。目前治療方法包括光防護(hù)如外用防曬霜等光保護(hù)性物質(zhì)，系統(tǒng)或外用治療如使用糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等以及紫外線光療［5］。

一、紫外線光硬化療法概述

PLE多于春季或初夏發(fā)病，隨著盛夏紫外線的增強(qiáng)，其發(fā)病率及嚴(yán)重程度反而下降，出現(xiàn)“自然硬化”現(xiàn)象［2］，輕度PLE 患者可通過春季逐漸增加日曬時(shí)間達(dá)到防治效果，而中重度患者則需要藥物或光脫敏治療［6］。光硬化治療是在不激發(fā)PLE 的前提下，小劑量、多次紫外線照射，從而提高患者對(duì)日曬的耐受性，避免誘發(fā)或加重疾病，可能的機(jī)制與光誘導(dǎo)的免疫抑制、表皮增厚及色素增加等有關(guān)［7］，但需根據(jù)患者個(gè)體差異決定起始劑量和治療頻次。為發(fā)揮預(yù)防作用，光硬化治療通常在初春季節(jié)開始，根據(jù)治療所用紫外線波段的不同可分為光化學(xué)療法（PUVA）、窄譜中波紫外線（NB-UVB）及寬譜中波紫外線（BB-UVB）。一個(gè)療程通常5 ～6周，起始劑量取決于最小紅斑量（MED）或最小光毒量（MPD），通常為50%～70%MED或MPD并逐漸增加治療劑量。與常規(guī)紫外線治療不同，為維持光硬化治療的療效，需指導(dǎo)患者規(guī)律日曬，否則光硬化治療療效會(huì)在4 ～6 周消退，且來年春季需重復(fù)治療［6］。

二、PLE的發(fā)病機(jī)制

PLE 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，對(duì)紫外線誘導(dǎo)的免疫抑制的抵抗以及對(duì)光變應(yīng)原的遲發(fā)性超敏反應(yīng)被認(rèn)為在發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［8］。12%受累的雙生兒有一級(jí)親屬PLE 家族史，而未受累的雙生兒中僅為4%，也為其基因易感性提供了證據(jù)［6］。全基因組表達(dá)分析顯示，在健康人與PLE 患者中有16 個(gè)基因表達(dá)存在差異，其中14 個(gè)基因在PLE 患者中呈低表達(dá)，而這些低表達(dá)的基因被認(rèn)為與凋亡細(xì)胞清除及自身抗體形成相關(guān)［6］。此外，Lembo等［9］研究顯示，PLE患者中白細(xì)胞介素（IL）-1家族的前炎癥因子水平顯著高于健康人，且與變應(yīng)性接觸性皮炎患者存在差異，尤其是IL-36γ mRNA水平，IL-36水平的升高可激活局部及系統(tǒng)免疫反應(yīng)。也有研究［8］顯示，PLE患者皮損中抗菌肽的表達(dá)與健康人、特應(yīng)性皮炎及銀屑病患者不同，提示PLE發(fā)病可能與表皮的微生物群存在直接或間接的關(guān)系。

三、紫外線光療治療PLE的免疫學(xué)機(jī)制

1.尿刊酸：尿刊酸存在于人體表皮角質(zhì)層，由組氨酸脫氨基作用產(chǎn)生，是表皮吸收紫外線的主要成分。生理情況下為反式尿刊酸，經(jīng)紫外線照射后部分轉(zhuǎn)換為順式尿刊酸。順式尿刊酸在免疫抑制及誘發(fā)皮膚腫瘤中發(fā)揮始動(dòng)作用［10］。Barresi 等［11］采用缺乏組氨酸酶的小鼠（HIS 小鼠）證實(shí)，HIS 小鼠對(duì)紫外線誘導(dǎo)的DNA 損傷敏感性增加。在接觸性超敏反應(yīng)小鼠模型中紫外線照射野生型小鼠耳部水腫反應(yīng)明顯受到抑制，而這種抑制現(xiàn)象在HIS小鼠不明顯，提示在HIS小鼠中紫外線誘導(dǎo)的免疫抑制不明顯［12］。順式尿刊酸在紫外線誘導(dǎo)的免疫抑制中發(fā)揮重要作用，而在未照射部位反式尿刊酸對(duì)朗格漢斯細(xì)胞發(fā)揮著負(fù)向調(diào)節(jié)作用，但尚未闡述照射部位尿刊酸與朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cells，LC）的關(guān)系［12］。

2.LC：LC 是存在于皮膚的抗原提呈細(xì)胞，經(jīng)UVB 照射后健康人LC 從表皮中移出，但PLE 患者LC 仍在表皮內(nèi)逗留，在光硬化治療后表皮內(nèi)LC 數(shù)量減少，與正常組織相似［13］。既往研究［14］表明，NB-UVB 照射可加快LC 從表皮遷移至淋巴結(jié)，且遷移率與劑量及照射時(shí)間呈正相關(guān)，表皮LC還被證實(shí)在NB-UVB介導(dǎo)的免疫抑制中發(fā)揮著重要的作用。同時(shí)也有研究［15］證實(shí)，隨著UVA1 355 nm 單脈沖光照射劑量增加，表皮LC 數(shù)量明顯下降。進(jìn)一步研究［16］顯示，光硬化治療PLE能顯著降低LC數(shù)量，其數(shù)量由單位表皮長度 5.92 個(gè)降至 3.64 個(gè)，但在停止光療后 2 ～ 3 個(gè)月 LC 恢復(fù)至光療前水平。與常規(guī)紫外線治療相似，光硬化治療也抑制LC表面分子表達(dá)，影響其抗原提呈功能［17］。

3.T 淋巴細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）可通過細(xì)胞接觸或分泌免疫抑制因子來抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞活性［18］。研究［19］表明，UVB 照射后可通過上調(diào)真皮樹突細(xì)胞表面共刺激分子CD86 的表達(dá)而促進(jìn)FoxP3+Treg 細(xì)胞的增殖，同時(shí)還可上調(diào)一系列與免疫耐受相關(guān)的基因。Schweintzger 等［2］研究指出，初春時(shí)期 PLE 患者外周血中Treg細(xì)胞數(shù)量與健康對(duì)照組無差異，但免疫抑制功能受損，與UVB 治療相似的是，光硬化治療后PLE 患者Treg 數(shù)量及功能均有顯著提高。此外，光硬化治療后上調(diào)Treg 細(xì)胞的數(shù)量及功能與血清維生素D水平相關(guān)［20］。

4.肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞是真皮內(nèi)的一種免疫細(xì)胞，在固有免疫、過敏反應(yīng)、紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫抑制中均發(fā)揮重要作用［21-22］。Schweintzger 等［23］研究顯示，紫外線照射后肥大細(xì)胞缺乏的KitW-Sh/W-Sh 小鼠瘙癢嚴(yán)重，而肥大細(xì)胞移植后與正常野生型小鼠癥狀相當(dāng)，且肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞及Treg 細(xì)胞的聚集相關(guān)，這可能與該細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子如IL-10 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等密切相關(guān)。此外，Wolf 等［16］研究也進(jìn)一步表明，光硬化治療 PLE 可顯著增加真皮乳頭層肥大細(xì)胞數(shù)量，其數(shù)量從6.74/mm2增至10.9/mm2，而健康對(duì)照組中肥大細(xì)胞數(shù)量無明顯變化。這些結(jié)果表明，肥大細(xì)胞在光硬化誘導(dǎo)光耐受中發(fā)揮重要作用，但肥大細(xì)胞如何抑制光照引起瘙癢的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5.細(xì)胞因子：TNF-α、IL-1β 可介導(dǎo)LC 遷移，IL-10 可抑制LC抗原提呈功能，在紫外線誘導(dǎo)的免疫抑制中起重要作用，趨化因子CXCL8及CCL3是強(qiáng)效中性粒細(xì)胞刺激因子，CCL2 可趨化單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞［2，17-24］。有研究［24］顯示，PLE患者與健康對(duì)照組細(xì)胞因子及趨化因子水平存在顯著差異，光硬化治療前PLE患者CCL11及IL-1β水平較健康對(duì)照組顯著升高，光硬化治療后血漿中CCL2及TNF-α的水平較治療前顯著升高，而CXCL8水平有所下降。同時(shí)亦有研究［25］顯示，10 J/cm2UVA 照射角質(zhì)形成細(xì)胞可提高TNF-α、IL-1β 及IL-6 的表達(dá)及分泌。光硬化治療可能通過改變PLE 患者復(fù)雜的細(xì)胞因子環(huán)境而影響樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞及肥大細(xì)胞的數(shù)目或功能。

四、光硬化治療PLE的臨床療效

根據(jù)紫外線波段不同，可將光療方案分為PUVA、NBUVB 及UVA，臨床上最為常用的為NB-UVB。Combalia等［26］采用短期 NB-UVB 治療 PLE，起始劑量 0.15 J/cm2，按20%增加劑量，每周2次，治療4周，大部分患者可在整個(gè)夏天無PLE皮損且不需任何其他治療，生活質(zhì)量顯著提高，并提出光硬化療效與病程相關(guān)，病程短的患者療效較好。Aslam 等［27］回顧性研究了 79 例 PLE 患者光脫敏治療情況，UVB 及UVA1 治療方案為50% MED 起始，如無反應(yīng)遞增20%，如有紅斑或激發(fā)PLE，在處理后按10%遞增。PUVA方案為70% MPD 起始，無反應(yīng)遞增40%，紅斑或激發(fā)PLE在處理后按遞增20%，治療次數(shù)均為15 次。91%患者安全有效，且不影響下一年治療療效。Franken 等［28］研究指出，院內(nèi)光療及家庭光療對(duì)PLE 的治療均有效，可顯著提高患者生活質(zhì)量，且家庭光療患者滿意度及依從性高于院內(nèi)光療。Attili等［29］使用UVA1治療PLE，UVA1起始劑量為50%MED，按20%增加劑量，治療15 次，7 例患者中6 例療效顯著。光療常見的不良反應(yīng)為誘發(fā)PLE 皮損，紅斑、瘙癢、色素沉著［6］。Aslam 等［27］研究顯示，56%的患者光硬化過程中誘發(fā)PLE發(fā)作，1例出現(xiàn)唇部單純皰疹。

PLE的致敏光源主要為UVA（75%～90%），此外也可被UVB或可見光誘發(fā)［1］。而臨床上關(guān)于UVA光硬化治療的臨床研究較少，僅有兩篇關(guān)于UVA快速光硬化治療日光性蕁麻疹的病例報(bào)道［30-31］，故仍需大樣本的臨床研究及長期隨訪確立UVA光硬化治療方案，評(píng)估其療效及安全性。

五、小結(jié)與展望

紫外線光硬化治療作為PLE 的二線療法，常用于預(yù)防及治療中重度PLE［6］，但其治療的確切機(jī)制尚不清楚，致癌風(fēng)險(xiǎn)仍需長期隨訪觀察，且光硬化需多次醫(yī)院內(nèi)治療，并在來年需再次治療，耗財(cái)耗時(shí)，患者依從性差。因此，仍需探尋一種新的光硬化治療方案以縮短治療療程，減少患者時(shí)間及金錢的花費(fèi)，從而提高患者依從性及其生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突