益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎1例病例分析

李貝貝 孫玉華 李 磊

1.安徽省利辛縣人民醫院藥劑科，安徽利辛 236700；2.合肥市第一人民醫院藥學部，安徽合肥 230061

潰瘍性結腸炎（UC）常見的臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、便血等，少數患者可出現嚴重貧血以及急性腹疼。益生菌是指攝入一定數量，對宿主健康產生有益作用的活的微生物制劑，有利于調節腸道菌群平衡、加強黏膜屏障功能。美沙拉嗪是治療潰瘍性結腸炎的標準用藥，抗炎作用優于柳氮磺吡啶，效果較好。美沙拉嗪是不含磺胺基團的5-ASA制劑，5-ASA可以通過對腸黏膜局部花生四烯酸代謝多個環節進行調節，抑制前列腺素、白三烯的合成，清除氧自由基，抑制免疫反應。它在腸中崩解，大部分可抵抗結腸起作用，同時其釋放部位包含了小腸、結腸、直腸，能將抗感染藥物覆蓋絕大部分腸道，防止病變蔓延。益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎既對腸道產生抗炎作用，同時也改善腸道內的微環境，從而進一步維持了腸道的免疫系統平衡。本文通過1例慢性復發性潰瘍性結腸炎患者，分析益生菌聯合美沙拉嗪的療效以及益生菌可能的作用機制。

1 一般資料

患者，男性，44歲，因“反復腹部不適伴大便帶血7年余”入院。患者7年余前，無明顯誘因下出現腹部不適，表現下腹部隱痛、鈍痛不適，并有大便帶黏液、血性液體，外院明確診斷“潰瘍性直腸炎、慢性胃炎”，具體診斷經過提供不詳細。5月前于我院住院診治，腸鏡提示“肛門至距肛門5cm見充血輕度糜爛。橫結腸：黏膜充血水腫糜爛，伴少許黏液”，病理：（橫結腸活檢）符合淺層黏膜慢性炎（活動期）伴糜爛。診斷“潰瘍性結腸炎（輕度、全結腸型、慢性復發性）”，出院后規律服用美沙拉嗪治療。出院后有反復大便帶血，伴有黏液，附于糞便表面，每日2～3次，服用虎地腸溶膠囊未見明顯好轉，今日來我院就診，為進一步診治門診擬“潰瘍性結腸炎”收住我院。

病程中患者有上腹部不適，伴燒心、噯氣，餐后明顯，無反酸，無惡心嘔吐，無腹痛，無畏寒、發熱，無咳嗽咳痰。患者本次發病以來，精神尚可，睡眠尚可，食欲正常，小便正常，體重無明顯變化。查體：T 36℃，P 62次 /min，R 18次 /min，BP 112/70mm Hg。治療上忌煙酒，忌辛辣刺激生冷食物。予以抑酸；補液、補充電解質、維生素；美沙拉秦口服及美沙拉秦栓劑抗腸道感染；予以酪酸梭菌二聯活菌膠囊調解腸道菌群，用法為2次/d，一次三粒。治療后目前患者一般情況可，便后有少量鮮血，無明顯膿液，無明顯腹痛，大便1～2次/d。

主要檢查結果：2017-06-24血常規：白細胞 4.73×109/L，紅 細 胞 4.96×1012/L，血 紅 蛋 白118.00g/L。2017-06-24大便常規：紅細胞10個，隱血（+）。2017-06-28.腸鏡示：直腸、橫結腸潰瘍性結腸炎。

診斷：潰瘍性結腸炎（輕度、直腸、橫結腸型、慢性復發性）、慢性胃炎、十二指腸球炎、反流性食管炎、結節性甲狀腺腫、肝囊腫、膽囊息肉、前列腺鈣化。

2 結果與討論

2.1 潰瘍性結腸炎與腸道菌群移位紊亂

近年來的研究表明[1]UC患者存在腸道菌群紊亂，菌群失衡可能是UC發病的機制之一。腸道菌群與宿主之間形成了一種復雜的相互依賴的互利共生關系，以便其在腸道中生存下去。一般情況下，腸粘膜免疫系統對腸道菌群免疫。當腸道菌群失調時，腸道免疫一同不能及時應對菌群的變化。多數研究者發現UC發病與腸道菌群的組成、比例等方面的改變導致腸道內菌群環境變化，從而引起宿主產生異常免疫反應有關，恢復腸道菌群的平衡可能成為臨床上治療UC的重要方向。

2.2 益生菌與潰瘍性結腸炎腸道微生態關系

2.2.1 微生態調節劑 微生態調節劑是一類在微生態學理論指導下所生產的生理性活菌（微生物）制品，能夠調節腸道微生態失衡，提高宿主（人、動植物）健康水平或增進健康狀態；微生態調節劑可分成益生菌 （probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）三個部分[2]。益生菌是一種活的微生物制劑，對宿主的健康有一定的益處。

2.2.2 國內外益生菌與美沙拉嗪聯用治療潰瘍性結腸炎的研究 2014年李秀麗[3]，將74例潰瘍性結腸炎患者隨機分為兩組；對照組36例患者單獨采用美沙拉嗪治療，觀察組38例患者采用美沙拉嗪聯合枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊治療，目的：探究美沙拉嗪聯合酪酸梭菌二聯活菌散治療潰瘍性結腸炎的臨床治療效果。觀察組患者采用美沙拉嗪聯合酪酸梭菌二聯活菌散進行治療，對兩組患者治療效果進行觀察比較。

結果顯示，觀察組有效治愈率明顯優于對照組，1年復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。最終得出結論：對于潰瘍性結腸炎患者，采用美沙拉嗪聯合枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊治療效果顯著，且復發率低，能夠使患者早日恢復健康，值得臨床推廣應用。2017年行亞峰等[4]將110例潰瘍性結腸炎患者隨機分為對照組和觀察組各55例。對照組患者使用美沙拉嗪口服治療，觀察組患者予以益生菌聯合美沙拉嗪治療，兩組患者均給藥2個療程，對比兩組患者的治療效果、不良反應情況。結果顯示：觀察組治療的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應的總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效優于美沙拉嗪單獨應用，應在臨床推廣。

2.2.3 益生菌單獨應用于潰瘍性結腸炎的研究 另外，最近有單獨使用某些益生菌誘導緩解UC的報道，臨床研究及薈萃分析[5]顯示：益生菌VSL#3在潰瘍性結腸炎誘導緩解、維持治療、預防等方面發揮一定的作用；其中在維持治療 UC 方面與5-氨基水楊酸（5-ASA）的療效相當。另外，有報道表明：大腸埃希菌Nissle對UC的治療與美沙拉嗪的療效相當[6]。國內的研究表明：枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌、雙歧三聯活菌等在UC的治療中的療效也是確切的[7-8]。這些研究報道提示：益生菌在UC的治療中的作用可能比我們想象中的更加重要，也提示我們可以通過研究發現針對UC治療的更多益生菌類型。

2.2.4 益生菌治療潰瘍性結腸炎可能的作用機制 益生菌治療UC可能的作用機制：（1）促進腸道菌群平衡：20分優，表明炎癥性腸病患者行美沙拉嗪與益生菌聯合治療能夠有效控制病情，改善預后。（1）雙歧桿菌、腸球菌三聯活菌均為常見益生菌膠囊，患者服用后增加其腸道內益菌量，平衡腸道內菌群穩定；（2）益生菌在腸中的定植促進有益菌的生長并且降低腸道內pH，刺激產生分泌性免疫球蛋白A，刺激Th17細胞和調節性T細胞并促進I釋放-1β，IL-22和抗微生物肽（α防御素，REG Ⅲγ），從而直接或間接地抑制致病菌的粘附和增殖[9]。（2）改善腸道屏障功能：益生菌增強腸道微生物屏障，促進分泌腸上皮細胞粘蛋白和三葉肽家族，加速修復腸黏膜損傷[10]，阻斷促炎性細胞因子，調節凋亡機制，抑制病原體引起的腸上皮細胞凋亡，從而保護腸黏膜上皮屏障[11]。（3）調節腸道黏膜免疫功能：益生菌通過增加食物能量輸出維持腸道整體免疫功能[12]，激活天然免疫，誘導局部黏膜免疫，與腸上皮細胞和腸道免疫細胞相互作用，通過多信號傳導調節免疫應答，減少產生促炎性細胞因子，并促進分泌抗炎細胞因子，從而減輕炎癥反應[13-14]。（4）營養物質代謝調節：益生菌通過降解腸道內某些抗原物質，降低人體免疫系統對腸道抗原的高反應性。益生菌可通過代謝產生的中鏈脂肪酸（medium chain fatty acid，MCFA）活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR γ）受體抑制炎癥反應[15]。

3 建議

該患者潰瘍性結腸炎診斷明確，既往通過美沙拉嗪口服控制病情效果不佳，此次入院在口服美沙拉嗪的基礎上聯用酪酸梭菌二聯活菌治療后患者一般情況可，便后有少量鮮血，無明顯膿液，無明顯腹痛，大便1 ～ 2次/d，臨床療效較入院前好轉，應患者要求予以出院。

酪酸梭菌二聯活菌膠囊每粒含藥粉420mg（有效期內含酪酸梭狀芽孢桿菌活菌數不低于1.0×107CFU/克，含嬰兒型雙歧桿菌活菌數不低于1.0×106CFU/克）。在聯合美沙拉嗪治療UC時推薦的用法用量為口服，一次3粒，一天2次，療程建議：急性腹瀉，連用3～7d；慢性腹瀉，連用14～21d，當患者臨床癥狀緩解后可適當減量。

4 小結

目前關于益生菌對UC的治療作用的臨床試驗較少，且樣本量較小，還需進一步進行大樣本臨床試驗。隨著對益生菌治療潰瘍性結腸炎實用價值的深入研究，相信益生菌這種便捷并且安全而有效的微生態治療方法必將廣泛的被人們所接受，并發揮出更大的效果。