藏紅花素及其代謝產物藏紅花酸在心腦血管系統疾病中應用研究進展*

董 艷 金美娟 劉兵兵 錢曉東 姚 沖 萬 斌 蔣鳳琴

1 浙江省長興縣中醫院 浙江 長興 313100 2 浙江省湖州市中心醫院 浙江 湖州 313000

藏紅花CrocussativusL.（也稱西紅花、番紅花），為鳶尾科（Iridacease）番紅花屬Crocus L.多年生球莖草本植物，原產于伊朗、希臘、西班牙、土耳其等地中海沿岸國家，目前在我國、日本、印度等國家均有栽培。番紅花屬植物全球約有75種，藏紅花是唯一可供藥用的種屬，其藥用部位為花柱的干燥柱頭，具有活血化瘀、涼血解毒、解郁安神等功效，可用于經閉癥瘕、驚悸發狂、憂郁痞悶等癥[1]。藏紅花藥用歷史悠久，可追溯至公元前2300年[1]，我國元朝的《飲膳正要》、明代的《本草綱目》都有相關記載。近年來，隨著人們對藏紅花化學成分和藥理作用研究的深入，發現其含有150余種揮發性和數種非揮發性活性成分，其中對心腦血管系統疾病起作用的主要是藏紅花素（Crocin）及其代謝產物藏紅花酸（saffron crocus）[2]。

本課題組前期以單克隆法篩選種球試驗，用仿原產地栽培法連續兩年在葡萄大棚中栽培藏紅花種球，依據開花數量、大球繁殖能力，結合花絲中Crocin含量為二次篩選指標，遴選出一批優質種球，通過測定種球中蛋白質含量、可溶性元素和微量元素等，在尋找優質種球共同化學特性的同時，指導土壤中養分的供應和施布；同時對近年來有關藏紅花在心腦血管系統等方面的研究進展和作用機制進行整理，并綜述如下。

1 對心血管系統疾病的作用

1.1 抗氧化作用：Asdap等［3］研究表明，Crocin具有抗氧化作用，其作用機制可能與Crocin能有效降低大鼠血清中的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）的含量及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性有關，Crocin還能增加肝臟中超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的活性，從而改善高脂血癥。

1.2 抗血小板聚集：血小板的粘附、聚集與凋亡是心血管疾病形成的重要因素，抗血小板聚集是目前治療心腦血管疾病的有效方法。研究表明，Crocin對血小板聚集具有明顯改善作用。Thushara等［4］研究數據顯示，Crocin可顯著抑制H2O2誘導的細胞凋亡通路，減少膠原蛋白誘導的血小板聚集和粘附。研究表明，Crocin能有效抑制細胞的凋亡和血小板的聚集，發揮預防或治療心血管疾病的作用。

1.3 抗動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，其發生發展與內皮細胞受損和平滑肌細胞（SMC）的過度增殖、遷移硬化等因素有關。Crocin能提高SMC內一氧化氮合酶（NOS）的活性及細胞一氧化氮（NO）含量，保護內皮細胞不受損傷，且對于不同誘因引起的內皮細胞損傷都有一定的保護作用。He等［5］研究發現，Crocin能減少實驗型AS大鼠血清中TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，且能抑制主動脈血小板的形成，同時還能減少MDA含量并抑制血清中NO的含量；Crocin還能抑制血清中氮氧化物含量的水平。Zheng等［6］研究表明，Crocin的活性代謝物 saffron crocus可以有效的抑制血管緊張素Ⅱ引起的牛動脈血管SMC增殖，saffron crocus還能顯著抑制血管緊張素Ⅱ引起的細胞外信號調節激酶1/2（ERK 1/2）的活化，促進細胞內活化粒子的氧化，并能提高胞內SOD的活性。

1.4 改善心肌肥厚：心肌肥厚發生在長期壓力負荷過重的情況下，是一種產生較緩慢但較有效的代償功能，以心肌細胞蛋白合成增加和細胞體積增大為主要特征。心肌細胞的體積增大可使心肌需氧量增加，造成冠狀動脈的供血量不能滿足，引起心肌缺血，最后導致心肌收縮功能的減退。沈祥春等［7］建立了腹主動脈部分狹窄術導致的大鼠心肌肥厚模型，觀察saffron crocus對大鼠心肌肥厚的影響。研究發現saffron crocus給藥30天后，可明顯增強大鼠心肌組織中ATP酶的活性、減少膠原的含量，抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）的活性，對壓力超負荷所致的大鼠心肌肥厚具有一定改善作用。

1.5 降低血脂和膽固醇：高脂血癥（HLP）是指血脂水平過高，從而引起動脈硬化、冠心病等心血管疾病。Crocin對各種高脂血癥模型均有明顯降脂功能，其降血脂作用可能是由于對胰脂酶的抑制作用，且Crocin的活性代謝物saffron crocus抑制胰脂酶和改善高血脂作用要強于Crocin。Sheng等[8]用高脂飲食誘導建立大鼠高脂血癥模型，給予口服Crocin后，大鼠血清中TC、TG、LDLC、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平均明顯下降。Lari等［9］將24只大鼠隨機分為對照組、二嗪農組和Crocin組，觀察表明，長期接觸二嗪農大鼠血液中的TC、TG和LDL的濃度顯著增加、ERK1/2蛋白的磷酸化和LDLr的轉錄水平降低，而腹腔注射給藥Crocin（12.5、25mg/kg）能夠改善二嗪農誘導的高脂血癥，增強LDLr的轉錄水平，使ERK活化增強。提示Crocin可以治療高脂血癥，其作用機制可能與通過調節ERK通路和LDLr的表達有關。

1.6 預防心肌缺血和再灌注損傷：心肌缺血是指心臟血液灌注減少，導致心臟的供氧量減少，心肌能量代謝異常，無法支持心臟正常工作的一種病理狀態。而血壓下降、主動脈供血減少、冠狀動脈阻塞均可引起心肌缺血。Jahanbakhsh等［10］研究表明，Crocin對心肌缺血再灌注心律失常有保護作用。其作用機理可能與增加心肌細胞中SOD、過氧化物酶（POX）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，減少MDA含量，從而減少對心肌缺血再灌注的損傷有關。Dianat等［11］通過對心肌缺血再灌注誘導氧化應激保護的離體大鼠心臟實驗研究，結果顯示，給藥Crocin后，細胞內SOD和POX活性顯著增強，有效改善抗氧化能力，研究表明，Crocin可預防或治療心臟功能紊亂和心肌缺血性心臟病，減少心肌再灌注損傷。

1.7 降低血壓與心臟保護作用：研究表明，Crocin具有降壓作用，且可通過抗氧化對心臟起保護作用。如Mohsen等［12］對正常大鼠和醋酸脫氧皮質酮（DOCA）誘導的高血壓大鼠進行研究，比較給藥Crocin前后大鼠血壓的變化情況。數據顯示，給藥Crocin后，高血壓大鼠的平均收縮壓明顯降低，而正常大鼠收縮壓無變化。Razmaraii等［13］通過比較血流動力學參數、心/體重比、超聲心動圖和組織病理學研究，發現Crocin可預防或治療抗癌藥物如阿霉素等誘導的心臟中毒，從而對心臟起到保護作用。

2 治療腦血管疾病

2.1 預防急性低氧性腦損傷：張曉巖等[14]對急性高海拔低氧條件的大鼠連續3天預先注射Crocin 50mg/kg，觀察其對大鼠腦海馬區p53的表達與凋亡情況。結果表明，Crocin預防用藥可抑制p53的表達，顯著下調p53促凋亡基因，對高海拔低氧環境下的腦海馬神經元有保護作用，可顯著抑制海馬神經元腦神經細胞凋亡的發生，對抗神經細胞損傷、抗低氧損傷和提高修復功能。張杰等[15]采用在急性高海拔低氧條件下大鼠的腦海馬區模型，預給藥Crocin 25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg后，發現低、中、高劑量的Crocin均能抑制高海拔低氧環境中大鼠腦海馬神經元凋亡，從而發揮對海馬神經細胞的保護及抗低氧應激的作用。結果顯示，Crocin提前干預用藥在急性高海拔低氧條件下可使大鼠腦海馬FOXO3α的表達量降低。數據顯示在高海拔低氧環境中大鼠腦海馬FOXO3α的表達增多，證明FOXO3α參與了高海拔低氧環境中大鼠腦海馬神經元損傷及凋亡的調控，通過Crocin的干預抑制了FOXO3α的表達。

2.2 預防腦缺血再灌注損傷：腦組織缺血（ischemia）將會導致局部腦組織及其功能的損害，其損害程度與缺血時間長短及殘存血流量多少有關。相關研究表明，Crocin通過抑制缺血腦組織再灌注損傷引起的氧化/硝化損傷、ERK通路激活和G蛋白偶聯受體激酶2（GRK2）移位達到保護作用[16]；而saffron crocus對腦血管再灌注損傷的保護作用與其抗氧化、降低NO量、增加GSHPx活性，減少caspase-3mRNA和核轉錄因-κB（NF-κB）表達有關[17]。張業昊等[18]建立大鼠中腦動脈閉塞（MCAO）90min再灌注模型，十二指腸給予藏紅花提取物（3mg/kg），發現其能通過抑制缺血側皮層區線粒體分裂融合異常，抑制線粒體分裂基因Drp1表達，促進線粒體Opa1表達，最終減輕缺血/再灌注帶來的能量代謝紊亂。何新康等[19]采用大鼠腦缺血再灌注模型，給予不同劑量Crocin腹腔注射給藥，結果顯示，Crocin可引起腦缺血再灌注大鼠缺血側海馬和皮層BDNF、GDNF的表達上調，減少MDA的產生，提高SOD和GSH-Px的活性，發揮神經保護作用。同時，Crocin通過促進神經營養因子的分泌和抗氧化物質的產生，對腦缺血再灌注損傷具有保護作用。

2.3 治療腦梗死：顏鈁等[20]采用電凝阻斷嗅束與大腦下靜脈之間的中動脈，建立大鼠局灶性腦缺血模型，十二指腸給藥藏紅花乙醇提取物，發現大鼠腦梗塞灶顯著縮小，腦梗塞大鼠的活動行為障礙明顯減輕，且腦指數、MDA量顯著降低，表明藏紅花對大鼠腦梗死具有明顯保護作用，其作用機制可能與改善腦循環及直接作用于神經組織，減少Ca2+內流，抑制由細胞Ca2+超載造成的腦細胞病理生理改變，從而減輕梗塞區細胞缺血性損傷，使梗塞面積縮小有關。

3 總結與展望

現代研究表明，Crocin作為藏紅花主要活性成分，具有廣泛的藥理活性，其藥效不僅僅局限于心腦血管系統疾病[21]。但有關Crocin藥理作用的研究報道大部分集中在動物及細胞層面，尚未報道其在臨床上的研究應用，需增加Crocin臨床藥理研究以闡明Crocin在人體內的藥效活性。2018年3月1日，我省公布了新浙八味中藥材培育品種名單，藏紅花為新浙八味中藥材培育品種之一[22]。相信未來隨著對藏紅花種植和培育的不斷深入，對Crocin和saffron crocus在心腦系統疾病作用機制的不斷研究以及臨床試驗，藏紅花的藥用價值將進一步獲得印證，對拓展藏紅花及其制劑的臨床應用，挖掘中醫藥文化、提升藏紅花等新浙八味等道地藥材品牌的知名度，增強我省中藥材品牌的市場影響力，促進中藥材產業的融合發展具有的重要意義。