腫瘤患者放化療后骨髓功能評價方法研究進展

陳春夢，李 林

(四川大學華西醫院核醫學科，四川 成都 610041)

骨髓是人體最大的造血器官，約占人體體質量的5%，包括造血細胞系統和造血微環境兩大部分,男性骨髓重量約為3 000 g，女性約為2 600 g。造血細胞系統包含造血干細胞(hemopoietic stem cell, HSC)、造血祖細胞(hemopoietic progenitor cell， HPC)及各系前體細胞。其中HSC是骨髓中最原始的造血細胞，具有高度自我更新和自我復制能力，對細胞毒性藥物和放射性具有相對較強的抵抗能力，以保證造血細胞的持續補充[1]。造血微環境則由骨髓基質細胞、基質細胞產生的細胞因子、微血管及神經構成[2]，在造血細胞的增殖分化及成熟過程中起重要調節作用。目前放療和/或化療已廣泛用于治療惡性腫瘤，在殺傷癌細胞的同時，會對機體的骨髓造血系統和造血微環境造成損傷。本文針對放化療對骨髓功能的影響及放化療后常用骨髓功能評價方法進行綜述。

1 腫瘤放化療對骨髓的影響

隨著發病率和死亡率逐年增加，惡性腫瘤作為主要公共健康問題受到廣泛關注。為提高腫瘤患者的生存率，放療和/或化療已廣泛用于臨床[3]。放療的射線使腫瘤細胞內DNA片段斷裂、交叉，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用[4]。化療則主要是直接通過細胞毒性作用，使腫瘤細胞在不同細胞周期停止有絲分裂，或誘導癌細胞免疫原性死亡等方式殺滅腫瘤細胞[5]。骨髓分化程度低，對放射線高度敏感，放療或化療在殺傷癌細胞的同時會對機體的骨髓造血系統和造血微環境造成損傷[6]，導致粒細胞甚至全血細胞減少，發生骨髓抑制，進而易出現感染、骨折及骨折不愈合等并發癥。盡管調強放療的應用已盡量減低了對正常組織的輻射劑量，減少了骨髓抑制的發生率，但對于劑量較大或放療范圍較廣者仍可出現骨髓輻射損傷[7]。

骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在性骨髓損傷2種類型[8]。急性骨髓抑制通常在放化療后很快發生。中-高劑量放射線及大部分化療藥物，如烷化劑、嘧啶類似物等均可引起快速增殖的HPC凋亡，導致急性骨髓抑制。一般在應用造血生長因子(hemopoietic factors, HGFs)刺激HSC及HPC的增殖分化后，骨髓造血功能可逐漸恢復。然而大劑量放療或應用對HSC有選擇性毒性的藥物(如卡鉑等)會降低HSC的儲備能力和自我更新能力，導致潛在性骨髓損傷。潛在性骨髓損傷的發生機制可能與HSC凋亡、骨髓基質的破壞及HSC的衰老有關[9-10]。如何更好對骨髓功能進行早期評價已成為臨床研究的熱點。

2 血常規

血常規因能快速反映外周血內各類細胞情況而被臨床廣泛用于診斷感染及血液系統疾病[11]。血液中的紅細胞、血小板及白細胞均由HSC分化而來，放化療損害骨髓造血功能導致外周血白細胞、血小板、血紅蛋白等指標下降[12]，甚至出現粒細胞減少，中性粒細胞減少合并感染以及血小板減少癥等[13]。因此，通過血常規檢測可以判斷放化療后急性骨髓抑制程度及恢復情況。但對于骨髓潛在損傷患者，由于HGFs的臨床應用，盡管HSC儲備已經減少，但外周血的血細胞計數仍正常，從而導致潛在的骨髓損傷被長期忽視[7]。同時有研究[14]表明，在已發生潛在骨髓損傷的情況下使用HGFs，會損害HSC的自我更新，導致骨髓損傷進一步加重，最終發展成為再生障礙性貧血或骨髓異常增殖綜合征。

3 骨髓穿刺活檢

骨髓穿刺活檢通常是評估各種造血或非造血系統疾病的精確方法，通過觀察骨髓內各細胞的形態、數量等判斷骨髓增生程度，以評價骨髓組織結構及觀察骨髓基質的改變情況[15]。對于接受放化療的腫瘤患者，骨髓穿刺活檢還可確認骨髓損傷程度[16]。然而骨髓活檢有其明顯局限性[17]：①為侵入性檢查方法，穿刺過程中可能出現出血、心包填塞、肺栓塞等并發癥；②疾病狀態下，紅骨髓分布在不同骨骼的不同部位，骨髓穿刺組織僅能反映局部的病理情況；③穿刺活檢過程中可能因為負壓或血竇破裂而使標本產生混血，或由于骨髓基質水腫、出血等，使骨髓標本的組織學表現與患者臨床表現或其他實驗室檢查結果不一致；④由于技術或非技術原因，可出現常規穿刺位置不佳或“干抽”的情況。

4 X線攝影和CT

不同組織成分對X線的衰減度不同，CT和X線攝影對累及骨髓的病變有一定診斷價值。X線平片因價格低廉而被臨床廣泛使用，但僅在骨小梁或骨皮質破壞以及發生嚴重鈣化的情況下才有陽性表現，且不能提供足夠的解剖細節及病理信息。相對于X線平片，CT空間分辨率高，能清楚顯示解剖細節，已成為骨髓炎、骨髓瘤、骨轉移瘤等疾病的主要診斷方法之一[18]。一般將所檢測骨髓與對側相應部位比較，兩者CT值差值>20 HU時視為異常[19]。但由于造血系統變異程度較大，且CT難以區分紅骨髓和黃骨髓，因此在放化療后骨髓功能監測中，CT并不能提供足夠有用的信息。

5 MRI

骨髓由紅骨髓、黃骨髓、骨成分和支撐系統組成。MRI具有軟組織分辨能力強、空間分辨率高及脈沖序列種類豐富的優勢，不僅可以鑒別紅骨髓和黃骨髓，也可早期顯示骨髓病變和評價骨髓功能。黃骨髓中脂肪含量高，T1WI呈較高信號。紅骨髓含水量較黃骨髓多，TIWI信號強度較黃骨髓低，但通常高于肌肉信號[20]。接受放化療的腫瘤患者骨髓內細胞或組織成分發生了改變，MRI信號也出現相應變化。在放化療后數小時或數日的急性期，骨髓即可出現細胞凋亡、骨髓水腫、循環淤滯以及髓內出血；而在放化療后1～2周內表現為T1WI信號減低、血流灌注短暫增加及T2WI和STIR信號增強[21]。放療3～4周后，骨髓出現脂肪轉化，此時被照射骨髓的T1WI信號與黃骨髓類似，動態增強MRI顯示血流灌注逐漸減少[21]。另外，Stevens等[22]發現MRI信號的變化與急性血液毒性反應呈正相關，但該研究樣本量較小，還需擴大樣本量和長期隨訪來證實其結論。MRI目前被認為是評價骨髓功能的最佳方法，但其價格昂貴且掃描時間長，難以在臨床廣泛應用。

6 核素骨髓顯像

核素骨髓顯像可以全面、動態觀察骨髓造血情況，已廣泛用于評估放化療對骨髓的損傷程度、檢測髓外造血、骨髓活檢定位和骨髓疾病的診斷和分期。目前臨床常用Tc-99m硫膠體(99mTc-sulfide colloid,99mTc-SC)網狀內皮系統顯像。對于放化療后的腫瘤患者，99mTc-SC進入體內后，5%分布于骨髓，90%分布于肝臟，5%分布于脾臟中[23]，因此核素骨髓顯像不僅可以顯示殘余骨髓功能組織的數量和分布情況，還能顯示髓外造血情況。早在1970年，有學者通過被照射的兔子骨髓顯像發現核素積聚減少程度與髓內網狀內皮系統受損程度呈正相關。2005年，Roeske等[24]針對1例準備接受放療的子宮內膜癌患者(FIGO IC期)避開99mTc-SC SPECT骨髓顯像所示活性骨髓區域后對病灶進行調強放療，結果發現受照射的活性骨髓體積和輻射劑量明顯減少；但僅為個例，且活性骨髓的灰度調節主觀性強，對結果的判斷均存在影響。核素骨髓顯像靈敏度相對較高，但空間分辨率差，有時難以確定病變位置，同時由于骨髓顯像時肝脾攝取明顯，導致平面核素顯像中不能很好地顯示胸椎和上段腰椎骨髓，使其診斷價值有限。

7 PET/CT

PET/CT具有高對比度和高空間分辨率，且能對放射性核素攝取進行準確定位和定量測量，不僅廣泛應用于腫瘤和感染性疾病的診療，也已成為評估紅骨髓功能和累及骨髓的良惡性病變的重要檢測方法。Blebea等[25]研究發現18F-FDG PET/CT可以測定活性骨髓的SUV值，為調強放療勾畫靶區時避開活性骨髓提供重要參考依據。Elicin等[26]發現宮頸癌患者骨髓SUV減少量與接受標準序貫放化療后3個月和隨訪結束(放化療后8～19個月)時的白細胞減少量呈正相關。Rose等[27]通過PET/CT顯像發現腫瘤患者放化療2周內出現的急性血液毒性改變是活性骨髓區(即紅骨髓)受輻射所致。但PET/CT價格昂貴，對骨髓內軟組織部分顯示較差，在我國尚未廣泛用于評估接受放化療腫瘤患者的骨髓功能。

8 PET/MRI

隨著醫療技術的飛速發展，PET/MRI已成為未來分子影像學發展的重要方向。PET成像具有高示蹤性、高靈敏度的優勢，而MRI可提供組織精細解剖和功能特征，PET/MRI將二者的優勢結合，同時較PET/CT減少了輻射劑量，目前已廣泛應用于診斷和評估腫瘤、心血管和神經系統疾病[28]，特別是對腫瘤患者，由于需要長期隨訪，應盡可能減少輻射劑量。Sachpekidis等[29]通過分析30例多發性骨髓瘤患者的PET/MRI表現，發現PET/MRI可顯示局灶性或彌漫性骨髓浸潤病灶，根據18F-FDG攝取明顯增高進行診斷，準確率達94.2%(65/69)。Yoder等[30]還發現代謝性骨病(如骨質疏松、Paget's病、骨軟化癥等)可出現骨內脂肪含量、成骨細胞或破骨細胞的轉換和代謝改變，因此PET/MRI可通過18F-FDG或18F-NaF攝取和脂肪含量的改變特異性診斷代謝性骨病或監測治療后反應。Eiber等[31]對119例原發骨腫瘤患者同時進行PET/CT和PET/MRI，發現PET/MRI對顯示骨病變(尤其是頸椎和骨盆)解剖形態明顯優于PET/CT，對于骨腫瘤性病變的T分期和M分期具有更高的準確率；即使在PET低攝取的情況下，PET/MRI仍可比PET/CT顯示更多陽性病灶，提示PET/MRI診斷原發骨腫瘤、早期骨髓浸潤及PET低攝取病灶較PET/CT具有更高價值。雖然目前PET/MRI尚未廣泛用于評價接受放化療腫瘤患者的骨髓功能，但以之對骨髓功能進行評價是臨床及科研發展的方向。

9 小結

不同檢查在骨髓檢測中的敏感度、準確率和適用性存在差異。血常規可快速評估外周血細胞的水平和受影響程度，從而評估骨髓功能，但不能反映骨髓實際殘余量。骨髓穿刺活檢是檢測骨髓功能的精確方法，卻因有創性和標本采樣的技術問題等逐漸被無創性的骨髓評估手段所替代。由于價格低廉，目前傳統的X線和CT仍然是提供檢測部位解剖信息的首選方法。MRI因其軟組織分辨率高而成為目前評價骨髓功能最常用的影像學檢查方法。99mTc-SC SPECT骨髓顯像靈敏度高，不僅可以反映骨髓殘余量，也可反映髓外造血情況，可用于評估骨髓功能，但其空間分辨率低，定位較差。18F-FDG PET/CT因對比度和空間分辨率均高，可提供SUV定量指標而越來越受到臨床醫師的青睞。近年PET/MRI綜合了PET的靈敏度和MRI的高軟組織分辨率，減少了患者輻射劑量，未來有望成為評價腫瘤患者放化療后骨髓功能的重要方法。